Uso de anticuerpo anti-amiloide beta en enfermedades oculares.

Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de glaucoma,

neuritis óptica, o distrofia reticular quecomprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo monoclonal o una parte funcional del mismo, quereconoce y se une a una proteína β amiloide que comprende una CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia deaminoácidos de SEC ID Nº: 9; una CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 10;una CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 11; una CDR1 de cadena pesadaque tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 12; una CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia deaminoácidos de SEC ID Nº: 13; y una CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC IDNº: 14.

Uso de anticuerpo anti-amiloide beta en enfermedades oculares La presente invención está relacionada con métodos y composiciones para el uso terapéutico y diagnóstico en el tratamiento de enfermedades y trastornos que están provocados por o asociados con proteínas amiloides o de tipo amiloide incluyendo amiloidosis, un grupo de trastornos y anomalías asociados con proteína amiloide tales como enfermedad de Alzheimer.

La amiloidosis no es una única entidad de enfermedad sino más bien un grupo diverso de procesos de enfermedad progresiva caracterizados por depósitos de tejido extracelular de una proteína de tipo almidón, cerosa, llamada amiloide, que se acumula en uno o más órganos o sistemas corporales. A medida que se acumulan depósitos amiloides, comienzan a interferir con la función normal del órgano o sistema corporal. Hay al menos 15 tipos diferentes de amiloidosis. Las formas principales son amiloidosis primaria sin antecedente conocido, amiloidosis secundaria después de alguna otra afección y amiloidosis hereditaria.

La amiloidosis secundaria se produce en persones que tienen una infección crónica o enfermedad inflamatoria, tal como tuberculosis, una infección bacteriana llamada fiebre Mediterránea familiar, infecciones óseas (osteomielitis) , artritis reumatoide, inflamación del intestino delgado (ileítis granulomatosa) , enfermedad de Hodgkin y lepra.

Las fibrillas de proteína amiloide, que representan aproximadamente 90% del material amiloide, comprenden uno de varios tipos diferentes de proteínas. Algunas de estas proteínas son capaces de plegarse en fibrillas de lámina llamada “plegada en beta”, una configuración proteica única que muestra sitios de unión para rojo Congo que dan como resultado las propiedades de tinción únicas de la proteína amiloide. Además, los depósitos amiloides están asociados estrechamente con el componente P amiloide (pentagonal) (AP) , una glicoproteína relacionada con amiloide P de suero normal (SAP) , y con glicosaminoglicanos (GAG) sulfatados, carbohidratos complejos de tejido conectivo.

Muchas enfermedades del envejecimiento están basadas en o se asocian con proteínas de tipo amiloide y se caracterizan, en parte, por la acumulación de depósitos extracelulares de material amiloide o de tipo amiloide que contribuyen a la patogenia, así como a la progresión de la enfermedad. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluyendo enfermedades o afecciones caracterizadas por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) , demencia de cuerpos de Lewy (LBD) , síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con 35 amiloidosis (tipo Dutch) ; y el complejo de Demencia de Parkinson de Guam. Otras enfermedades que se basan en o se asocian con proteínas de tipo amiloide son la parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , miositis de cuerpos de inclusión (IBM) , Diabetes de Aparición en Adultos; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos y otras enfermedades, incluyendo enfermedades oculares asociadas con anomalías/cambios patológicos en los tejidos del sistema visual, particularmente asociadas con anomalías/cambios patológicos relacionados con beta amiloide en los tejidos del sistema visual, tales como degradación neuronal. Dichas anomalías patológicas pueden aparecer, por ejemplo, en diferentes tejidos del ojo, tales como la corteza visual, lo que conduce a déficits visuales corticales, la cámara anterior y el nervio óptico lo que conduce a glaucoma, el cristalino lo que conduce a cataratas debido a la deposición de beta amiloide, el humor vítreo lo que conduce a amiloidosis ocular, la 45 retina lo que conduce a degeneración retiniana primaria y degeneración macular, por ejemplo degeneración macular relacionada con la edad, el nervio óptico lo que conduce a drusas del nervio óptico, neuropatía óptica y neuritis óptica, y la córnea lo que conduce a distrofia reticular.

Aunque la patogenia de estas enfermedades puede ser diversa, sus depósitos característicos con frecuencia contienen muchos constituyentes moleculares compartidos. En un grado significativo, esto puede atribuirse a la activación local de vías proinflamatorias asociadas de este modo con la deposición simultánea de componentes del complemento activado, reactivos de fase aguda, moduladores inmunitarios y otros mediadores inflamatorios (McGeer et al, 1994) .

La Enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurológico que se cree principalmente que está provocado por placas amiloides, una acumulación de depósito anómalo de proteínas en el cerebro. El tipo más frecuente de amiloide encontrado en el cerebro de individuos aquejados está compuesto principalmente de fibrillas de A!. Las pruebas científicas demuestran que un aumento en la producción y acumulación de proteína beta amiloide en placas conduce a muerte de células nerviosas, lo que contribuye al desarrollo y progresión de AD. La pérdida de células nerviosas en áreas estratégicas del cerebro, a su vez, provoca reducción de los neurotransmisores y deterioro de la memoria. Las proteínas principalmente responsables de la acumulación de placas incluyen proteína precursora amiloide (APP) y dos presenilinas (presenilina I y presenilina II) . La escisión secuencial de la proteína precursora amiloide (APP) , que se expresa constitutivamente y se cataboliza en la mayoría de las células, por las enzimas secretasa ! y ∀ conduce a la liberación de un péptido A! de 39 a 43 aminoácidos. La degradación de APP

probablemente aumenta su propensión a agregarse en placas. El fragmento de A! (1-42) en particular tiene una alta propensión a acumulación de agregados debido a dos restos de aminoácidos muy hidrófobos en su extremo C. Se cree por lo tanto que el fragmento de A! (1-42) está principalmente implicado y es responsable del inicio de la formación de placas neuríticas en AD que tiene, por lo tanto, un alto potencial patológico. Existe por lo tanto la necesidad de anticuerpos específicos que puedan dirigirse a y difundir la formación de placas amiloides.

Los síntomas de AD se manifiestan lentamente y el primer síntoma puede ser solamente pérdida de memoria leve. En este estadio, los individuos pueden olvidar acontecimientos recientes, actividades, los nombres de personas familiares o cosas y pueden no ser capaz de resolver problemas matemáticos sencillos. A medida que la enfermedad progresa, los síntomas se notan más fácilmente y se hacen suficientemente graves para provocar que las personas con AD o miembros de su familia busquen ayuda médica. Los síntomas de estadio medio de AD incluyen olvidar como realizar tareas sencillas tales como acicalamiento, y se desarrollan problemas con el lenguaje, entendimiento, lectura o escritura. Los pacientes de AD de estadio tardío pueden volverse ansiosos o agresivos, pueden alejarse de casa y en última instancia necesitar cuidados totales.

En la actualidad, el único modo definitivo de diagnosticar AD es identificar placas y ovillos en tejidos cerebral en una autopsia después de la muerte del individuo. Por lo tanto, los doctores solamente pueden realizar un diagnóstico de AD “posible” o “probable” mientras la persona aún está viva. Usando métodos actuales, los médicos pueden diagnosticar AD correctamente hasta el 90 por ciento de las veces usando varias herramientas para diagnosticar AD “probable”. Los médicos realizan preguntas acerca de la salud general de la persona, problemas médicos anteriores y el historial de cualquier dificultad que tenga la persona para llevar a cabo actividades diarias. Ensayos conductuales de memoria, resolución de problemas, atención, conteo y lenguaje proporcionan información sobre la degeneración cognitiva y ensayos médicos tales como ensayos de sangre, orina, o líquido cefalorraquídeo, y exploraciones cerebrales pueden proporcionar alguna información adicional.

El tratamiento de AD consiste en tratamientos basados en medicación y no basados en medicación. Los tratamientos dirigidos a cambiar el transcurso subyacente de la enfermedad (retardar o invertir la progresión) han sido hasta la fecha en gran medida infructuosos. Se ha mostrado que las medicinas que restauran el déficit (defecto) , o mal funcionamiento, en los mensajeros químicos de las células nerviosas (neurotransmisores) , en particular los inhibidores de colinesterasa (ChEI) tales como tacrina y rivastigmina, mejoran los síntomas. Los ChEI impiden la degradación enzimática de neurotransmisores... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de glaucoma, neuritis óptica, o distrofia reticular que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo monoclonal o una parte funcional del mismo, que reconoce y se une a una proteína ! amiloide que comprende una CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 9; una CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 10; una CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 11; una CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 12; una CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 13; y una CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 14.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho tratamiento es tratamiento de glaucoma.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de glaucoma de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el glaucoma se selecciona del grupo que consiste en glaucoma de ángulo abierto crónico (COAG) , glaucoma de cierre de ángulo agudo (AACG) , glaucoma de mecanismo mixto o combinado, glaucoma de tensión normal, glaucoma congénito, glaucoma secundario y glaucoma exfoliante.

4. Un anticuerpo monoclonal o una parte funcional del mismo, que reconoce y se une a proteína ! amiloide, que comprende una CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 9; una CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 10; una CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 11; una CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 12; una CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 13; y una CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 14 para su uso en la prevención, tratamiento o alivio de los efectos de glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular.

5. El anticuerpo o parte funcional del mismo de acuerdo con la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 4 para reducir la carga de placas en la capa de células ganglionares retinianas de un sujeto que padece glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular.

6. El anticuerpo o parte funcional del mismo de acuerdo con la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 4 para reducir la cantidad de placas en la capa de células ganglionares retinianas de un sujeto que padece glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular.

7. El anticuerpo o parte funcional del mismo de acuerdo con la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 4 para reducir la cantidad total de ! amiloide soluble en la capa de células ganglionares retinianas de un sujeto que padece glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular.

8. El anticuerpo o parte funcional del mismo de acuerdo con la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 4 para mantener o reducir la presión ocular en los ojos de un sujeto que padece glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular.

9. El anticuerpo o parte funcional del mismo de acuerdo con la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.

4. 8, en el que el sujeto es un mamífero.

10. El anticuerpo o parte funcional del mismo de acuerdo con la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el mamífero es un ser humano.

11. Un método para diagnosticar glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular en un sujeto que comprende detectar la unión inmunoespecífica de un anticuerpo monoclonal que comprende una CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 9; una CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 10; una CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 11; una CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 12; una CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 13; y una CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 14, o una parte funcional del mismo, con un epítopo de la proteína amiloide en una muestra del sujeto que incluye las etapas de

(a) poner la muestra que se sospecha que contiene la proteína amiloide en contacto con el anticuerpo uniéndose dicho anticuerpo con un epítopo de la proteína amiloide;

(b) permitir que el anticuerpo se una con la proteína amiloide para formar un complejo inmunológico;

(c) detectar la formación del complejo inmunológico, particularmente de modo que la presencia o ausencia del complejo inmunológico se correlacione con la presencia o ausencia de proteína amiloide; y

(d) correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia de proteína amiloide en la muestra.

12. Un método para diagnosticar una predisposición a glaucoma, neuritis óptica, o distrofia reticular en un sujeto que comprende detectar la unión específica de un anticuerpo monoclonal que comprende una CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 9; una CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 10; una CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 11; una CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 12; una CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 13; y una CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 14, o una parte funcional del mismo, con un epítopo de la proteína amiloide en una muestra del sujeto que incluye las etapas de

(a) poner la muestra que se sospecha que contiene la proteína amiloide en contacto con el anticuerpo, en el que el anticuerpo se une a un epítopo conformacional de la proteína amiloide;

(b) permitir que el anticuerpo se una con cualquier proteína amiloide en la muestra para formar un complejo inmunológico;

(c) detectar la formación del complejo inmunológico;

(d) correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia de proteína amiloide en la muestra; y

(e) comparar la cantidad de dicho complejo inmunológico con un valor de control normal,

en el que un aumento en la cantidad de dicho complejo en comparación con un valor de control normal indica que el sujeto padece o está en riesgo de desarrollar glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular.

13. Un método para controlar el glaucoma, la neuritis óptica o la distrofia reticular residual mínimo en un sujeto después del tratamiento con la composición farmacéutica de la reivindicación 1, en el dicho método comprende:

(a) poner una muestra del sujeto que se sospecha que contienen la proteína amiloide en contacto con un anticuerpo monoclonal que comprende una CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 9; una CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 10; una CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 11; una CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 12; una CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 13; y una CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 14, o una parte funcional del mismo, uniéndose dicho anticuerpo con un epítopo de la proteína amiloide;

(b) permitir que el anticuerpo se una con la proteína amiloide para formar un complejo inmunológico;

(c) detectar la formación del complejo inmunológico;

(d) correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia de proteína amiloide en la muestra; y

(e) comparar la cantidad de dicho complejo inmunológico con un valor de control normal,

en el que un aumento en la cantidad de dicho complejo en comparación con un valor de control normal indica que el sujeto aún padece glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular residual mínimo.

14. Un método para predecir la sensibilidad de un sujeto que se trata con la composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende las etapas de:

(a) poner una muestra del sujeto que se sospecha que contienen una proteína amiloide en contacto con un anticuerpo monoclonal que comprende una CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 9; una CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 10; una CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 11; una CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 12; una CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 13; y una CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 14, o una parte funcional del mismo, uniéndose dicho anticuerpo con un epítopo de la proteína amiloide;

(b) permitir que el anticuerpo se una con la proteína amiloide para formar un complejo inmunológico;

(c) detectar la formación del complejo inmunológico;

(d) correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia de proteína amiloide en la muestra; y

(e) comparar la cantidad de dicho complejo inmunológico antes y después del comienzo del tratamiento,

en el que una reducción en la cantidad de dicho complejo inmunológico indica que el sujeto tiene un alto potencial de ser sensible al tratamiento.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en el que el sujeto es un mamífero.

16. El método de la reivindicación 15, en el que mamífero es un ser humano.

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en el que el anticuerpo es:

(a) un anticuerpo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-10;

(b) un anticuerpo que comprende un domino variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 7; un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 8; o tanto el domino variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 7 como el dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 8;

(c) un anticuerpo que comprende un domino variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 7; un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 8; o tanto el domino variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 7 como el dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 8, en el que el aminoácido en la posición 52 de SEC ID Nº:8 es cisteína; o

(d) un anticuerpo producido por la línea celular de hibridoma EJ1A9 depositada el 25 de mayo de 2007 y a la que se dio el número de depósito DSM ACC2844.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo quimérico, monocatenario, simianizado, humano y humanizado o es un fragmento activo del mismo.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.

20. El anticuerpo o parte funcional del mismo de acuerdo con la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-10, en la que el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo quimérico, monocatenario, simianizado, humano y humanizado o es un fragmento activo del mismo.

21. El anticuerpo monoclonal o parte funcional del mismo de acuerdo con la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.

22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 11-17, en el que el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo quimérico, monocatenario, simianizado, humano y humanizado, o es un fragmento activo del mismo.

23. El método de la reivindicación 22, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.

24. Uso de un anticuerpo monoclonal o una parte funcional del mismo, que reconoce y se une a proteína ! amiloide, que comprende una CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 9; una CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 10; una CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 11; una CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 12; una CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 13; y una CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 14 para la preparación de un medicamento para

a) prevenir, tratar o aliviar los efectos de glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular;

b) reducir la carga de placas en la capa de células ganglionares retinianas de un sujeto que padece glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular;

c) reducir la cantidad de placas en la capa de células ganglionares retinianas de un sujeto que padece glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular;

d) reducir la cantidad total de amiloide ! soluble en la capa de células ganglionares retinianas de un sujeto que padece glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular; o e) mantener o reducir la presión ocular en los ojos de un sujeto que padece glaucoma, neuritis óptica o distrofia reticular.

25. Uso de la reivindicación 24, en el que anticuerpo es:

(a) un anticuerpo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-10, 20 o 21;

(b) un anticuerpo que comprende un domino variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 7; un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 8; o tanto el domino variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 7 como el dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 8;

(c) un anticuerpo que comprende un domino variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 7; un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 8; o tanto el domino variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 7 como el dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 8, en el que el aminoácido en la posición 52 de SEC ID Nº:8 es cisteína; o

(d) un anticuerpo producido por la línea celular de hibridoma EJ1A9 depositada el 25 de mayo de 2007 y a la que se dio el número de depósito DSM ACC2844.

26. La composición farmacéutica para uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o el anticuerpo o parte funcional del mismo para uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-10, en la que el anticuerpo es:

(a) un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 7; un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 8; o tanto el domino variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 7 como el dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 8;

(b) un anticuerpo que comprende un domino variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 7; un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 8; o tanto el domino variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 7 como el dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 8, en el que el aminoácido en la posición 52 de SEC ID Nº: 8 es cisteína; o (c) un anticuerpo producido por la línea celular de hibridoma EJ1A9 depositada el 25 de mayo de 2007 y a la que se dio el número de depósito DSM ACC2844.