Uso de 2-aminoacetamidas sustituidas para el tratamiento o alivio de la ansiedad.

Un compuesto que tiene la fórmula (II)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo;

R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

A1 y A2 son arilo, estando opcionalmente sustituido cualquier de ellos;

X es O y

n es 0 o 1,

de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad.

Uso de 2-aminoacetamidas sustituidas para el tratamiento o alivio de la ansiedad

Antecedentes de la invención Campo de la invención [0001] Esta invención está dentro del campo de la química farmacéutica. En particular, la invención se refiere a 2-aminoacetamidas sustituidas y al descubrimiento de que estos compuestos actúan bloqueando los canales de sodio (Na+) . La invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula (II) para su uso en un procedimiento para curar o aliviar la ansiedad, como se especifica en las reivindicaciones.

Antecedentes de la técnica relacionada [0002] Se ha demostrado que diversas clases de fármacos terapéuticamente útiles, incluidos anestésicos locales como lidocaína y bupivacaína, antiarrítmicos como propafenona y amioclarona, y anticonvulsivos como lamotrigina, fenitoína y carbamazepina, comparten un mecanismo común de acción bloqueando o modulando la actividad de los canales de Na+ (Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987) ) . Se considera que cada uno de estos fármacos actúa interfiriendo con el flujo de entrada rápido de iones Na+.

Recientemente se ha comprobado que otros bloqueantes de canales de Na+, como BW619C89 y lifaricina, son neuroprotectores en modelos animales de isquemia global y focal y están siendo utilizados actualmente en ensayos clínicos (Graham y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994) ; Brown y col., British

J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995) ; SCRIP 1870:8 (1993) ; SCRIP 1773:14 (1992) ) .

La actividad neuroprotectora de los bloqueantes de canales de Na+ es debida a su eficacia para disminuir la concentración extracelular de glutamato durante la isquemia inhibiendo la liberación de este aminoácido neurotransmisor excitotóxico. Determinados estudios han mostrado que, a diferencia de los antagonistas del

receptor de glutamato, los bloqueantes de canales de Na+ previenen el daño hipóxico sobre la sustancia blanca de mamíferos (Stys y col., J. Neurosci. 12:430-439 (1992) ) . Por tanto, pueden ofrecer ventajas para tratar determinadas tipos de ictus o traumatismos neuronales donde el daño de las vías de la sustancia blanca es prominente.

Otro ejemplo de uso clínico de un bloqueante de canales de Na+ es el riluzol. Se ha demostrado que este fármaco prolonga la supervivencia en una subpoblación de pacientes con ELA (Bensimm y col., New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994) y, posteriormente, ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de esta enfermedad. Además de los usos clínicos mencionados anteriormente, ocasionalmente se utiliza carbamazepina, lidocaína y fenitoína para tratar el dolor neuropático, como el debido a la neuralgia del trigémino, neuropatía diabética y otras formas de daño nervioso (Taylor y Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995) ) , y carbamazepina y

lamotrigina se han utilizado para el tratamiento de la depresión maníaca (Denicott y col., J. Clin. Psychiatr y 55: 70-76 (1994) ) .

Se ha establecido que hay al menos de cinco a seis sitios en los canales de Na+ sensible al voltaje a los que se unen neurotoxinas de forma específica (Catterall, W.A., Science 242:50-61 (1988) ) . Adicionalmente,

determinados estudios han mostrado que los tratamientos antiarrítmicos, anticonvulsivos y anestésicos locales cuyas acciones están mediadas por canales de Na+, ejercen su acción mediante la interacción con el lado intracelular del canal de Na+ e inhibiendo alostéricamente la interacción con el sitio 2 del receptor de neurotoxinas (Catterall, W.A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980) ) .

En las publicaciones de solicitud internacional PCT WO 90/14334 y WO 97/05102 se describen derivados 2- (4-sustituidos) -bencilamino-2-metilpropanamida representados por la fórmula I:

donde n es 0-3; X es O, S, CH2 o NH; R y R1 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, hidróxido, alcoxi C1-4 o trifluorometilo; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o 5 cicloalquilo C3-7. Se describe que los compuestos son útiles como antiepilépticos, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y como agentes neuroprotectores, p. ej., para la prevención o tratamiento de la pérdida neuronal asociada con ictus, hipoxia, isquemia, traumatismo del SNC, hipoglucemia o cirugía, y en el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, demencia causada por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ,

demencia por infarto e infecciones o inflamación del cerebro; también pueden usarse como fármacos antidepresivos, hipnóticos y antiespásticos y en el tratamiento del daño ocular y la retinopatía. Sin embargo, no se describe su mecanismo de acción.

En el documento WO 96/32383 se describen determinados derivados de acetamida como remedio y 15 prevención para enfermedades del sistema nervioso central, como las asociadas con ansiedad, depresión y epilepsia.

Resumen de la invención [0009] La presente invención se refiere al tratamiento de un trastorno que responde al bloqueo de los canales de sodio como se especifica en las reivindicaciones adjuntas, en un mamífero que padece dicho trastorno, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula II como se describe en este documento.

La presente invención proporciona, en consecuencia, un compuesto que tiene la fórmula II 25

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo;

R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; A1 y A2 son arilo, estando opcionalmente sustituido cualquier de ellos; X es O y n es 0 o 1,

para su uso en un procedimiento para el tratamiento o alivio de la ansiedad.

Descripción detallada de la invención [0011] La presente invención presenta el descubrimiento de que los compuestos de fórmula II actúan como 40 bloqueantes del canal de Na+. En vista de este descubrimiento, los compuestos de fórmula II son útiles para el tratamiento de enfermedades que responden al bloqueo de los canales de iones de sodio.

Los compuestos de fórmula II se definen como anteriormente.

Entre los compuestos preferidos que están dentro del alcance de la fórmula II, se incluyen compuestos en los que A1 y A2 son ambos restos fenilo, que están cada uno independiente y opcionalmente sustituidos por uno o 5 dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ciano, alcoxi C1-6 o ariloxi C6-10 y R1 es hidrógeno o alquilo C1-6.

Entre los compuestos preferidos dentro de la fórmula II también se incluyen aquellos compuestos en los que A1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido a partir del grupo compuesto por fenilo y naftilo, y A2 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, seleccionado entre el grupo compuesto por naftilo, 3, 4-metilendioxifenilo, 3, 4etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, bifenilmetilo y trifenilmetilo.

Entre los compuestos adicionales preferidos dentro de la fórmula II se incluyen aquellos compuestos en los que A1 es un grupo naftilo opcionalmente sustituido y A2 es un grupo arilo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por fenilo, 3, 4-metilendioxofenilo, 3, 4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y naftilo.

Entre los ejemplos de compuestos preferidos que pueden emplearse en esta invención se incluyen:

2- (4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (4-fluorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (3, 4-metilendioxifenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (3, 4-metilendioxibenciloxi) bencilamino) 2-metilpropanamida; 2- (4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida;

2- (4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (2, 4-difluorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (3, 4-difluorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (6-bromo-4-fluorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (4-nitrofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida;

2- (4- (3, 5-difluorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (4-clorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (4-metilfenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (2-cloro-4-fluorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (5-indanoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida y

2- (4-trifenilmetoxi) bencilamino-2-metilpropanamida;

Puesto que los compuestos de fórmula II son bloqueantes de canales de sodio (Na+) , pueden tratarse diversas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo;

R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; A1 y A2 son arilo, estando opcionalmente sustituido cualquier de ellos; X es O y n es 0 o 1,

de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad.

2. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según la reivindicación 1, en el que A1 y A2 están ambos opcionalmente sustituidos con restos arilo C6-10.

3. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según la reivindicación 1, en el que A1 y A2 son ambos restos fenilo que están sustituidos opcional e independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, alquilo C1-6, ciano y alcoxi C1-6 y R1 es hidrógeno o alquilo C1-6.

4. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo.

5. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según la reivindicación 1, en 30 el que A1 y A2 son restos fenilo, en donde A2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-4 y trifluorometilo; R1 y R2 son hidrógeno y

R3 y R4 son metilo.

6. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:

2- (4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (4-fluorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (2, 4-difluorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (3, 4-difluorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida;

2- (4- (6-bromo-4-fluorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (4-nitrofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (3, 5-difluorofenoxi) bencilamino) 2-metilpropanamida; 2- (4- (4-clorofenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida; 2- (4- (4-metilfenoxi) bencilamino) -2-metilpropanamida y

2- (4- (2-cloro-4-fluorofenoxi) bencilamino) 2-metilpropanamida.

7. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según cualquiera de la reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto existe como isómeros ópticos, y se proporciona como una mezcla racémica de dichos isómeros ópticos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o como un enantiómero individual o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica.

9 El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el compuesto está en una composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según cualquiera de las 15 reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto está en una forma de administración oral.

11. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según la reivindicación 10, en el que la forma de administración oral es una cápsula, una gragea o un comprimido.

12. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto está en una forma de administración parenteral.

13. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según la reivindicación 12,

en el que el compuesto está en una forma de administración intravenosa, intramuscular o subcutánea. 25

14. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el compuesto está en una forma de unidad de administración oral, comprendiendo la dosis de unidad de 0, 01 a 50 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según la reivindicación 14, en el que el compuesto está en una forma de unidad de administración oral, comprendiendo la dosis de unidad de 0, 1 a 10 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar o aliviar la ansiedad según la reivindicación 14,

en el que el compuesto está en forma de comprimido, comprendiendo cada comprimido de 0, 2 a 50 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.