Una nueva sal de glicinato de metformina para el control de la glucosa en sangre.

La sal glicinato de metformina.

Una nueva sal de glicinato de metformina para el control de la glucosa en sangre

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la sal glicinato de Metformina, que presenta propiedades hipoglucemiantes superiores, mayor biodisponibilidad, una farmacocinética particular y segura.

ANTECEDENTES TÉCNICOS

El glicinato de metformina es una biguanida con propiedades farmacológicas y farmacocinéticas diferentes a las del clorhidrato de metformina (medicamento genérico) . Al igual que ésta, el glicinato de metformina actúa inhibiendo la liberación hepática de glucosa y aumentando la sensibilidad periférica a la insulina endógena al propiciar la fijación de la insulina en sus receptores; es por esto se considera un agente antihiperglucemiante, ya que de esta manera impide el acenso de las cifras de glucemia. Sin embargo, y a diferencia del clorhidrato de metformina, el glicinato de metformina ha mostrado poseer efecto hipoglucemiante en estudios preclínicos y clínicos, descendiendo las cifras de glucosa plasmática de manera directa. El mecanismo de acción por el cual causa este efecto aún no se ha definido, pero se ha visto de manera consistente en los diversos estudios. En un estudio de curva glucémica tras administración aguda de glicinato de metformina en ratas por vía oral se observó un pronunciado efecto hipoglucemiante en las ratas a las que se les administró este medicamento, en comparación con las ratas a las que se les administró clorhidrato de metformina. En otro estudio en el que se evaluó la toxicidad del glicinato de metformina en administración repetida durante 28 días en ratas por vía oral, a diferentes dosis y comparándose con clorhidrato de metformina; Con los resultados obtenidos, se concluyó que no existen diferencias en cuanto al perfil de toxicidad entre glicinato de metformina y clorhidrato de metformina a la dosis más alta, aunque se observaron diferencias en relación con los resultados de la patología clínica demuestran una hipoglucemia severa, lo que sugiere un efecto farmacológico exagerado más que tóxico e indica una actividad farmacológica muy distinta entre los dos fármacos.

La clase de medicamentos antidiabéticos llamada biguanidas se originan de la planta Galega officinalis, conocida hace varios siglos por su capacidad para reducir los síntomas de la diabetes mellitus. La Metformina es un compuesto derivado de las biguanidas que actúa principalmente por la reducción de la gluconeogénesis hepática, pero también disminuye la absorción de glucosa a nivel del tracto gastrointestinal e incrementa la sensibilidad a la insulina al incrementar la utilización periférica de la glucosa. Esto último puede deberse a que la metformina mejora la unión de la insulina a su receptor a nivel celular, lo que se explica por el incremento de actividad que induce en el posreceptor tirosina cinasa y en el consecuente incremento en el número y actividad de los transportadores GLUT4.

La Metformina no se metaboliza, se excreta directamente por la orina. Su vida media es de 6, 2 horas.

La Metformina y el clorhidrato de Metformina poseen una mala absorción intestinal a nivel de colon y de tracto gastrointestinal inferior.

La presente invención se refiere al desarrollo de una nueva sal de biguanida basada en la Metformina conjugada con Glicina, la cual presenta una mejor absorción y paso al torrente sanguíneo, menores efectos adversos gastrointestinales y un mejor perfil farmacocinético al compararla con otras sales de Metformina conocidas en el estado del arte previo.

El clorhidrato de metformina tiene la desventaja de ser higroscópica. Esto dificulta su manipulación industrial para preparar composiciones sólidas como pastillas, cápsulas, etc. Además, en su forma sólida, es un cristal que es corrosivo, lo que desgasta las tableteadoras empleadas. Además, para el usuario es una sal sumamente amarga y el ácido que genera provoca, en muchos casos, trastornos gástricos con el uso prolongado.

La patente GB 1473256 describe por primera vez las sales de biguanida para tratar desórdenes metabólicos, en especial la diabetes mellitus, reduciendo el nivel de glucosa en la sangre, con la fórmula siguiente:

En donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior o un grupo alquenilo inferior y R2 representa un alquilo inferior, arilo, aril- (alkilo inferior) , o un grupo ariloxi- (alquilo inferior) o R1 y R2 juntos representan un grupo alquenilo inferior, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de la fórmula:

donde R4 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un catión, o R4 representa un hidrógeno y

R5

representa un grupo alquilo inferior, o R4 y R5 juntos representan un grupo alquileno inferior, y n significa 1 o 2 .

La Metformina, a diferencia de otras biguanidas como la buformina o la fenformina, no causa acidosis 10 láctica a elevados niveles séricos. El clorhidrato de Metformina es la sal que se comercializa actualmente y su fórmula es la siguiente:

La patente belga BE 568, 513 describe sales de adición ácidas de la Metformina, incluyendo el clorhidrato de Metformina. La solicitud de patente US 2005/0158374, describe la Metformina asociada con ácidos 15 grasos con una absorción mejorada a nivel del tracto gastrointestinal. Esta Metformina asociada con un ácido graso (como laureato, succinato, caprato, palmitato, etc.) , se obtiene a partir de una sal de metformina ( por ejemplo Metformina-HCL) . Estos compuestos se crearon para incrementar la absorción a nivel gastrointestinal bajo y para que el medicamento se mantenga en la sangre del paciente que así lo requiera en niveles relativamente constantes durante el día, así se evita la toma de varias dosis diarias. 20 Las concentraciones plasmáticas de estos compuestos medidas en ratas en rg/ml con respecto al tiempo en horas demuestran una mayor biodisponibilidad que las sales de metformina no unidas a ácidos grasos. Sin embargo, el glicinato de metformina, a diferencia de los compuestos de Metformina-ácido graso, no sólo alcanza su máximo nivel plasmático dentro de los primeros minutos, sino que estos mismos niveles permanecen en plasma de manera sostenida durante las primeras 3 a 4 horas con una disminución paulatina a lo largo de 10 horas después de la toma. (Figura 1)

Este fenómeno que presenta el glicinato de metformina resulta particularmente ventajoso para disminuir la glicemia, debido a las altas concentraciones que alcanza en la primera hora y pudiera ser de particular utilidad en el manejo de la hiperglucemia postprandial, la cual se ha reconocido como uno de los principales factores de riesgo cardiovascular y de daño vascular. Por otro lado, al alcanzar

concentraciones máximas mayores que el clorhidrato de metformina, el glicinato de metformina requiere de dosis menores para obtener efectos hipoglucemiantes similares.

Otro documento perteneciente al estado de la técnica es la patente europea EP 1039890 de Bristol-Myers Squibb Company, que trata sobre diversas sales de Metformina de ácidos dicarboxílicos, en combinación

con otro agente antidiabético y a un procedimiento que emplea dichas sales o combinaciones para tratar la diabetes, la patente protege el fumarato de metformina, succinato de metformina y el malato de metformina. Así mismo, existen en el estado de la técnica otras patentes que tratan sobre sales de metformina , como la patente americana US 4, 835, 184 que describe la sal p-clorofenoxiacético de metformina, las patentes francesas FR 2320735 y FR 2037002 que describen la sal de pamoato de metformina, la patente americana US 3, 957, 853 que describe la sal de acetilsalicilato de metformina, las patentes alemanas DE 2357864 y DE1967138 que describen la sal del ácido nicotínico de metformina, las patente japonesa JP 64008237 que revela sales de hidroxiácido de metformina, que incluyen sales de ácidos dicarboxílicos hidroxi alifáticos, como son el ácido mesotartárico, ácido tartárico, ácidos mesoxálicos y maleatos oxidados, en todos estos casos se observa que son sales de ácidos orgánicos de la metformina.

Los documentos US 2008/031964 A1 y WO 2006/086856 describen la combinación de una betaína con un agente antidiabético con objeto de incrementar la eficacia de dicho agente antidiabético y disminuir sus efectos secundarios. La combinación de Glicina-betaína (trimetilglicina) y metformina en polvo se utiliza con un agente de granulación en forma de esferas. Asimismo, el documento WO 2005/065675 A se refiere a cualquiera de los compuestos de betaína en combinación con metformina, la mezcla destinada para mejorar los efectos de la metformina sobre el peso corporal del paciente y prolongar los niveles de glucosa. Sin... [Seguir leyendo]

1. La sal glicinato de metformina.

2. La sal según la reivindicación 1, caracterizada por que el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones mostró desplazamientos en 2.814 ppm, 2.916 ppm, 4.677 ppm.

3. La sal según la reivindicación 1, caracterizada por que el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) del carbono 13 mostró desplazamientos en 37.754 ppm, 44.824 ppm, 158.761 ppm, 160.308 ppm y 180.049 ppm.

4. La sal según la reivindicación 1, caracterizada por que el espectro infrarrojo (IR) , presenta señales de absorción características en 3.367, 34 cm-1, 3.175, 88 cm-1, 1.618, 78 cm-1, 1.573, 96 cm-1.

5. La sal según la reivindicación 1, caracterizada por que se encuentra como principio activo en una composición farmacéutica en forma de pastilla, capleta, gel, pasta, polvo, gránulos de liberación prolongada, cápsula, pastilla de liberación prolongada, líquido con agente buffer, pastillas efervescentes, suspensión, jarabe o aerosol.

6. Un procedimiento de obtención de la sal glicintato de metformina, caracterizada por que comprende las 15 siguientes etapas:

- se hace pasar una solución de la sal clorhidrato de metformina por una columna de intercambio iónico para obtener metformina libre,

- se disuelve dicha metformina liberada en medio acuoso y, subsecuentemente, se le adiciona glicina a temperatura ambiente agitando continuamente,

- se concentra la mezcla resultante aplicando calor y se agrega un disolvente orgánico donde la glicina es insoluble, hasta que el exceso de glicina precipita,

- se filtra dicho precipitado de glicina y el filtrado resultante se concentra hasta que se obtiene un precipitado de glicinato de metformina,

- se lava y se purifica dicho precipitado de glicinato de metformina.

7. La sal según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de la hiperglicemia en animales de sangre caliente, caracterizada por que dicho tratamiento consiste en administrar diversas dosis de glicinato de metformina por varias vías, en concreto: inyectable intravenosa, inyectable intramuscular, nasal, intraperitoneal o sublingual.

8. La sal para uso según la reivindicación 7, en que dicha administración es administración oral. FIGURA 1 FIGURA 2 FIGURA 3 FIGURA 4 FIGURA 5

FIGURA 8 FIGURA 9

FIGURA 10 FIGURA 11