Una crema medicinal con ácido fusídico hecha utilizando fusidato de sodio e incorporando un biopolímero y el proceso para hacerla.

Una crema medicinal para el tratamiento tópico de las infecciones bacterianas en la piel y para lasanación de heridas relacionadas,

caracterizada porque dicha crema contiene ácido Fusídico, y un biopolímero,preferentemente quitosano, caracterizada por que dicho ácido fusídico se hace in situ bajo un ambiente libre deoxígeno utilizando Fusidato de Sodio, caracterizada porque la crema comprende ácido Fusídico hecho in situmediante una conversión de Fusidato de sodio, y un biopolímero proporcionado en una crema base, dichacrema base comprende al menos uno de los siguientes, un emulsificante primario y secundario, un material decera, un co-solvente, un ácido, y agua.

Una crema medicinal con ácido fusidico hecha utilizando fusidato de sodio e incorporando un biopolímero y el proceso para hacerla CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a las infecciones bacterianas primarias y secundarias y heridas incluyendo heridas por quemadura de la piel. En particular se refiere a una crema incorporando acido Fusídico y un biopolímero en la forma de quitosano y el proceso para hacerla y utilizándola en el tratamiento de estas infecciones y heridas. Además el ácido Fusídico en dicha crema ha sido creado in situ utilizando Fusidato de Sodio como el Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) .

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN

Numerosos tratamientos, tanto tópicos y sistémicos, están disponibles para las infecciones primarias y secundarias de la piel causadas por los organismos sensibles Gram +vos como Estafilococcus aureus, Estreptococcus spp etc. Las composiciones del tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas y tópicas normalmente utilizan al menos un ingrediente farmacéutico activo (IFA) en combinación con un componente base. En forma de crema, el IFA normalmente comprende un antibiótico/antibacteriano como el Acido Fusídico y similares. En las cremas actuales de ácido Fusídico disponibles, el acido Fusídico en forma de polvo fino es utilizado como fuente de IFA. El tamaño de partícula pequeña permite su contacto dérmico proporcionando una gran superficie específica y penetración, y proporciona una sensación de suavidad en la aplicación a la piel. Sin embargo, una grave deficiencia del tamaño fino de las partículas de ácido Fusídico es que presenta una superficie enorme para el contacto y reaccionar con el oxigeno molecular durante la manufactura, manejo, y procesamiento de la crema. Esto tiene una seria implicación en su estabilidad química y resulta en la rápida reducción en la potencia del IFA (Ácido Fusídico) en la formulación final de la crema. La degradación debido a la oxidación es la principal causa de inestabilidad en las cremas de ácido Fusídicodisponibles actualmente. La tabla 1 muestra que la degradación en las muestras de IFA (Ácido Fusídico) expuestas a un rango de oxígeno entre 7.7 % y 11 % para las condiciones que van desde la temperatura ambiente a 45 oC cuando se analizan durante tres meses de periodo de exposición en las condiciones anteriores. Se sabe que a mayor tiempo de exposición del ácido Fusídico como materia prima IFA al oxigeno, son mayores las limitaciones en estabilizar el ácido Fusídico en una formulación. Sin embargo, no se publicaron datos en la estabilidad del ácido Fusídico en un período de tiempo. Como una alternativa al ácido fusídico, se sabe que se ha utilizado Fusidato de Sodio para medicamentos dermacéuticos hechos para aplicaciones tópicas. Sin embargo, existen en forma de ungüento en lugar de crema. Los inconvenientes de los ungüentos sobre las cremas son bien conocidos y es generalmente preferible utilizar cremas en vez de ungüentos para aplicación tópica.

Son conocidos diversos aspectos de ácido Fusídico como un IFA:

• Es termolábil

• Esta disponible en formulaciones de crema

• Se puede obtener del Fusidato de Sodio disolviendo el último en una fase acuosa y agregando acido a la solución, por lo que el ácido Fusídico se precipita. Sin embargo, el ácido Fusídico precipitado es difícil de procesar en forma de crema primero debido al tamaño de la partícula gruesa y suave, y segundo, la recuperación del ácido Fusídico de la torta húmeda que implica el secado y además el manejo que deteriora el acido Fusídico debido a la exposición al oxigeno.

• La estabilidad del IFA en una crema de ácido Fusídico es poco fiable debido a la naturaleza termolábil del ácido Fusídico

La estabilización de los medicamentos que contienen ácido Fusídico contra la oxidación involucra la observación de un número de estrictos procedimientos de precaución durante la manufactura y almacenamiento. Estos incluyen:

• reemplazo del oxigeno en los contenedores farmacéuticos con gases inertes como el Nitrógeno, dióxido de Carbono, Helio y similares.

• Evitar el contacto del medicamento con iones de metales pesados los cuales catalizan la oxidación.

• Almacenar el IFA a temperaturas reducidas a lo largo de su vida útil antes de procesar.

En la práctica esto significa estrictos controles durante la fabricación así como en el almacenamiento de dichos AFI (almacenamiento normalmente de 2ºC a 8ºC en contenedores herméticos a lo largo de su vida útil) .

Existe la necesidad de proporcionar un proceso para hacer una crema con Ácido Fusídico en la cual el ácido fusídico tenga una mayor estabilidad que la estabilidad del Ácido Fusídico en las cremas convencionales, particularmente en el momento de la fabricación de la crema, y que sustentará su estabilidad en un nivel aceptable a lo largo de su vida útil. Entonces, echemos un vistazo a los tipos de trastornos de la piel y los métodos de tratamiento disponibles para ellos. Las enfermedades de la piel pueden ser ampliamente categorizadas como aquellas que surgen de formas bacterianas u hongos. Las composiciones antibacterianas o antifúngicas son tradicionalmente aplicadas como lociones, crema o ungüentos. Además en muchas instancias, es difícil acertar si la condición de la piel es debido a un agente bacteriano o fúngico. Un método para el tratamiento de las enfermedades en la piel es a través de la eliminación mediante ensayo y error. Las composiciones antifúngicas o antibacterianas son aplicadas a su vez y respuesta monitoreada y tratamiento modificado. Una mayor desventaja de este método es que el tratamiento necesita ser aplicado muchas veces al día durante el periodo del tratamiento. Esto generalmente es inconveniente y tampoco es efectivo en los costos para la mayoría de la población humana, particularmente en las naciones de bajo desarrollo. Existen diversos tratamientos disponibles para tratar las enfermedades de la piel causadas por bacterias o por hongos. Normalmente, dichas composiciones utilizan esteroides, agentes antibacterianos o agentes antifúngicos, (o una combinaciones de dosis fijas de estos) , y se enfocan en estos ingredientes farmacéuticos activos. La composición de dichas formulaciones es para mejorar su perfil físico/químico/bio-liberación. Muchas enfermedades de la piel causadas por la inflamación y ataques bacterianos provocan picazón y el posterior rascado, lo que entre otras causas, puede a su vez, provocar serias y complicadas infecciones secundarias. Los tratamientos convencionales disponibles no se enfocan en las curaciones y rejuvenecimiento de la piel; normalmente estos dos aspectos se dejan que se curen de forma natural. La palabra curación como se refiere comprende las condiciones de la piel (cortaduras, lesiones, infecciones, inflamaciones, quemaduras, etc.) no solo son para prevención, control, eliminación de la fuente que causa dicha bacteria u hongo sino para restaurar la piel a su estado anterior a la infección. Los métodos actuales de tratamiento de la piel pueden ser ampliamente categorizados en dos etapas, a. curación, b. restauración de la piel al estado antes de la enfermedad. La parte de curación comprende la eliminación, en la mayor medida posible, de la causa de la enfermedad. Esto puede ser la eliminación de la bacteria u hongo que causa la infección a través de un tratamiento adecuado de agentes antibacterianos o antifúngicos o la reducción de la inflamación a través de tratamiento con esteroides. Mientras que este tratamiento esta en marcha, continúa la condición de peligro de la piel a ser susceptible a las infecciones secundarias que pueden ser muy graves. En el caso de piel rasguñada o lastimada, es importante que ocurra rápido la coagulación de la sangre ya que reduce las posibilidades de infecciones secundarias. El enfoque de dichos tratamientos, los cuales son administrados a través de cremas, lociones, ungüentos es sobre la acción de ingredientes farmacéuticos activos. Las cremas base o ungüentos base solamente son vistos como portadores para llevar los IFAs al sitio de la enfermedad. Sin embargo, el aspecto de restauración para que la piel vuelva a su estado antes de la enfermedad esta casi dejado completamente a la naturaleza. Por lo tanto, un inconveniente clave de los métodos de tratamiento de la piel existentes es que corre el riesgo de infecciones secundarias debido a la lenta coagulación de la sangre y el proceso de curación de las lesiones. Además, del estudio del arte previo diversos aspectos carentes de la prescripción existente de productos dermatológicos utilizados para el tratamiento tópico o enfermedades de la piel. Esto se manifiesta por... [Seguir leyendo]

1. Una crema medicinal para el tratamiento tópico de las infecciones bacterianas en la piel y para la sanación de heridas relacionadas, caracterizada porque dicha crema contiene ácido Fusídico, y un biopolímero, preferentemente quitosano, caracterizada por que dicho ácido fusídico se hace in situ bajo un ambiente libre de oxígeno utilizando Fusidato de Sodio, caracterizada porque la crema comprende ácido Fusídico hecho in situ mediante una conversión de Fusidato de sodio, y un biopolímero proporcionado en una crema base, dicha crema base comprende al menos uno de los siguientes, un emulsificante primario y secundario, un material de cera, un co-solvente, un ácido, y agua.

2. Una crema medicinal como se indica en la reivindicación 1, caracterizada porque dicha crema base comprende un conservador, un ácido, un co-solvente, un emulsificante, y un material de cera junto con agua, preferentemente agua purificada.

3. Una nueva crema medicinal como se indica en la reivindicación 1, caracterizada por que

- dicho ácido Fusídico esta presente en una cantidad entre alrededor de 0.1% p/p y alrededor de 25% p/p, más preferentemente entre 0.5 y 5.0% p/p; y más preferentemente alrededor de 2.00% (p/p) , y en el que la cantidad de dicho Fusidato de sodio utilizado para formar in situ dicho ácido Fusídico se encuentra en el rango entre 0.1% (p/p) a alrededor de 25% (p/p) , preferentemente desde alrededor de 0.5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p) y más preferentemente alrededor de 2.08% (p/p) , y -dicho biopolímero es en la forma de quitosano, agregado en una cantidad entre alrededor de 0.01% (p/p) , y alrededor de 1% (p/p) , preferentemente desde alrededor de 0.01% p/p a alrededor de 0.5% p/p y más preferentemente alrededor de 0.25% p/p, -dichos emulsificantes primarios y secundarios son seleccionados del grupo que comprende alcohol Cetoestearilico, Cetomacrogol – 1000, Polisorbato—80, Span—80 y similares y agregados en una cantidad de alrededor de 1% (p/p) a 20% (p/p) ; -dichos materiales de cera son seleccionados del grupo que comprende vaselina suave blanca, vaselina liquida, vaselina dura, y similares, o cualquier combinación de la misma, y agregados en una cantidad desde alrededor de 5% (p/p) a 30% (p/p) ; -dicho co-solvente es seleccionado de un grupo que comprende Propilenglicol, Hexilenglicol, Polietilenglicol—400, Miristato Isopropilico y similares, o cualquier combinación de los mismos, y agregados en una cantidad desde alrededor de 5% (p/p) a 50% (p/p) ; -dicho ácido es seleccionado de un grupo que comprende HCI, H2SO4, HNO3, ácido láctico y similares, o cualquier combinación del mismo, y agregados en una cantidad de alrededor de 0.005% (p/p) a 0.5 % (p/p) ; -dicho conservador es seleccionado del grupo que comprende Metilparabeno, Propilparabeno, Clorocresol, Sorbato de potasio, ácido Benzoico y similares, o cualquier combinación del mismo, y agregado en una cantidad de alrededor de 0.05% (p/p) a 0.5% (p/p) ; -dicha agua es agregada en la cantidad en el rango de 20% (p/p) a 75% (p/p) , preferentemente 30% (p/p) a 50% (p/p) , más preferentemente 35% (p/p) a 45% (p/p) , preferentemente agua purificada.

4. Una nueva crema medicinal como se indica en las reivindicaciones 1 y 3 que además comprende un agente amortiguador que es seleccionado del grupo que comprende Ortofosfato Hidrogeno Disodico, Ortofosfato Hidrogeno Sodico y similares o en cualquier combinación del mismo, y agregado en una cantidad de alrededor de 0.001% (p/p) a1.00% (p/p) ,

5. Una nueva crema medicinal como se indica en las reivindicaciones 1, 3 y 4 que además comprende un antioxidante que es seleccionado del grupo que comprende Butilhidroxianisol, Butilhidroxitolueno y similares, o en alguna combinación de los mismos, y agregado en una cantidad de alrededor de 0.001% (p/p) a 1% (p/p) ,

6. Una nueva crema medicinal como se indica en las reivindicaciones 1 y 3 a 5 que además comprende un agente quelante que es seleccionado del grupo que comprende EDTA Disodico y similares o en combinación del mismo y agregado en una cantidad de alrededor 0.05 % (p/p) , más preferentemente 1 % (p/p) .

7. Una nueva crema medicinal como se indica en las reivindicaciones 1 y 3 a 6 que además comprende un humectante que es seleccionado del grupo que comprende Glicerina, Sorbitol, Propilenglicol y similares, ya sea solo o en combinación del mismo, y agregado en una cantidad de alrededor de 5% (p/p) a 50% (p/p) .

8. Un proceso para hacer crema con ácido Fusídico, dicho proceso comprende los pasos de utilizar Fusidato de sodio como la materia prima del ingrediente farmacéutico activo y convertir dicho Fusidato de sodio in situ en acido Fusídico bajo un ambiente libre de oxigeno en una crema base.

9. Un proceso para hacer crema con acido Fusídico como se indica en la reivindicación 8 caracterizado porque el paso de utilizar Fusidato de sodio como la materia prima del ingrediente farmacéutico activo y la conversión de dicho Fusidato de sodio in situ en acido Fusídico bajo un ambiente libre de oxigeno en una crema base comprende los pasos de:

a) Calentar el agua purificada en el rango de 20% (p/p) a 75% (p/p) , preferentemente 30% (p/p) a 50% (p/p) , más preferentemente 35% (p/p) a 45% (p/p) en un recipiente para la fase acuosa de 70º C hasta 80º C, b) Agregar a dicho recipiente para la fase acuosa un conservador, seleccionado del grupo que comprende Metilparabeno, Propilparabeno, Clorocresol, Sorbato de Potasio, ácido Benzoico y similares ya sean solos o en combinación con los mismos, en una cantidad entre 0.05% (p/p) a 0.5 % (p/p) , preferentemente 0.3% (p/p) , más preferentemente 0.2% (p/p) , más preferentemente ácido Benzoico. c) Mezclar la mezcla utilizando un agitador a 10 hasta 50 RPM mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla de 70º C hasta 80º C, d) Agregar materiales de cera, seleccionados del grupo que comprende, vaselina blanca, vaselina liquida, vaselina dura y similares, ya sea sola o en cualquier combinación de la misma, en una cantidad entre de 5% (p/p) a 20% (p/p) , preferentemente 15% (p/p) , más preferentemente 12.5 % (p/p) , a una recipiente para la fase oleosa y fundir dicha cera calentado de 70º C a 80º C, e) Agregar a dicho recipiente para la fase oleosa un emulsificante primario, preferentemente en la forma de un surfactante no iónico, seleccionado del grupo que comprende alcohol cetoestearilico, Cetomacrogol-1000, ya sea solo o cualquier combinación del mismo, preferentemente alcohol cetoestearilico en una cantidad entre 1% (p/p) a 15% (p/p) , preferentemente 15% (p/p) , más preferentemente 12.5% (p/p) , y opcionalmente un emulsificante secundario seleccionado del grupo que comprende polisorbato-80, Span-80 y similares, preferentemente Polisorbato-80, en una cantidad entre 1 a 5% (p/p) , más preferentemente 2% (p/p) y mezclar la mezcla completamente, preferentemente utilizando un agitador, de 10 a 50 RPM mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla de 70º C hasta 80 ºC, f) Transferir al vacío en el rango de menos de 1000 a menos de 300 mm de mercurio y a 70º C a 80º C los contenidos de los recipientes de la fase acuosa y la fase oleosa a un recipiente de la mezcla y mezclar la mezcla completamente, preferentemente utilizando un agitador, de 10 a 50 RPM para formar una emulsión, g) Enfriar dicha emulsión a 45º C preferentemente circulando agua fría, preferentemente de 8º C a 15º C desde una torre de enfriamiento en la cubierta del recipiente de la mezcla, h) En un recipiente para el IFA se agrega un co-solvente que es seleccionado de un grupo que comprende Propilenglicol, Hexilenglicol, Polietilenglicol 400 y similares, ya sea solo o en cualquier combinación con los mismos, en una cantidad de alrededor de 5% (p/p) a 40% (p/p) , preferentemente 30% (p/p) , más preferentemente 25% (p/p) , preferentemente propilenglicol, sometiendo los contenidos de dicho recipiente para el IFA a una purga de gas inerte, dicho gas inerte es preferentemente nitrógeno, y se agrega el Fusidato de sodio una cantidad entre 0.1% (p/p) a alrededor de 25% (p/p) , preferentemente desde alrededor de 0.5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p) y más preferentemente alrededor de 2.08% (p/p) y disolviendo dicho Fusidato de Sodio en la mezcla, i) Ajustar el pH de la mezcla en el recipiente del IFA del paso h por debajo de 2 utilizando un acido, seleccionado de un grupo que comprende ácidos tales como HCl, H2SO4, HNO3, ácido Láctico y similares, ya sea solo o cualquier combinación del mismo, preferentemente ácido nítrico en una cantidad de alrededor de 0.005 % (p/p) a 0.5% (p/p) , preferentemente 0.3% (p/p) , más preferentemente 0.25% (p/p) , j) Transferir los contenidos del recipiente para el IFA del paso i al recipiente de la mezcla del paso g con agitación continua de 10 hasta 50 RPM y homogenizando la mezcla de 1000 a 3000 RPM bajo purga de gas inerte y al vacío de menos 1000 a menos 300 mm de mercurio, dicho gas inerte es preferentemente nitrógeno, k) En un recipiente por separado se agrega un ácido, seleccionado del grupo que comprende ácidos tales como HCl, H2SO4, HNO3, ácido Láctico y similares, ya sea solo o cualquier combinación del mismo, preferentemente ácido láctico en una cantidad de alrededor de 0.005 % (p/p) a 0.5% (p/p) , preferentemente 0.3% (p/p) , más preferentemente 0.1% (p/p) , y agua purificada desde alrededor de 0.1% (p/p) a 10 % (p/p) , preferentemente 8% (p/p) , más preferente 5% (p/p) para formar una mezcla y disolver dicho biopolímero, Quitosano en una cantidad entre 0.01% y alrededor de 1% p/p, preferentemente desde alrededor de 0.01 % (p/p) a alrededor de 0.5% (p/p) y más preferentemente alrededor de 0.25% (p/p) . l) Transferir los contenidos del la mezcla de biopolímero del paso k al recipiente de la mezcla del paso g con agitación continua de 10 a 50 RPM y homogenizando la mezcla de 1000 a 3000 RPM bajo purga de gas inerte y al vacío de menos 1000 a menos 300 mm de mercurio, dicho gas inerte preferentemente es nitrógeno. m) Enfriar los contenidos del recipiente de la mezcla de 30º C a 37º C utilizando circulación de agua fría desde una torre de enfriamiento de 8º C a 15º C en la cubierta del recipiente de la mezcla, m) Apagar el agitador y el homogenizador y remover la mezcla del recipiente de la mezcla del paso m a un contenedor de almacenamiento.

10. Un proceso para hacer una crema con acido Fusídico como se indica en la reivindicación 9 caracterizado porque además se agrega un humectante al recipiente de la mezcla del paso a en la reivindicación 9, dicho humectante es seleccionado del grupo que comprende Glicerina, Sorbitol, Propilenglicol y similares, ya

sea solo o en combinación del mismo, para formar uno de alrededor de 5% (p/p) a 40% (p/p) , preferentemente 30% (p/p) , más preferentemente 25 % (p/p) .

11. Un proceso para hacer crema con acido Fusídico según se indica en cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10, caracterizado porque además se agrega un agente quelante al paso a de la reivindicación 10, dicho agente quelante es seleccionado del grupo que comprende EDTA disodico y similares, ya sea solo o en cualquier combinación con el mismo, para formar uno de alrededor de 0.01% (p/p) a 1% (p/p) , preferentemente 0.5% (p/p) , más preferentemente 0.1% (p/p) ,

12. Un proceso para hacer una crema con acido Fusídico según se indica en cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, y 11 caracterizado porque además se agrega un agente amortiguador al paso a de la reivindicación 10, dicho agente amortiguador es seleccionado del grupo que comprende Ortofosfato Hidrogeno Disodico, Ortofosfato Hidrogeno Sódico y similares, de alrededor de 0.001% (p/p) a 1.00 (p/p) , preferentemente 0.05% (p/p) , más preferentemente 0.5% (p/p) .

13. Un proceso para hacer una crema con acido Fusídico csegún se indica en cualquiera en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque además se agrega un antioxidante al paso h de la reivindicación 10, dicho antioxidante es seleccionado del grupo que comprende Butilhidroxianisol, Butilhidroxitolueno y similares, de alrededor de 0.001% (p/p) a 5% (p/p) , preferentemente 0.1% (p/p) , más preferentemente 0.01% (p/p) .

14. Un proceso para hacer una crema con acido Fusídico según se indica en la reivindicación 8, caracterizado porque el paso de utilizar Fusidato de sodio como materia prima del ingrediente farmacéutico activo y la conversión de dicho Fusidato de sodio in situ en acido Fusídico bajo un ambiente libre de oxígeno en una crema base que comprende los pasos de:

a) Calentar el agua purificada en el rango de 20% (p/p) a 75% (p/p) , preferentemente 30% (p/p) a 50% (p/p) , más preferentemente 35% (p/p) a 45% (p/p) en un recipiente para la fase acuosa de 70º C hasta 80º C, b) Agregar a dicho recipiente para la fase acuosa un conservador, seleccionado del grupo que comprende Metilparabeno, Propilparabeno, Clorocresol, Sorbato de Potasio, ácido Benzoico y similares ya sean solos o en combinación con los mismos, en una cantidad entre 0.05% (p/p) a 0.5 % (p/p) , preferentemente 0.3% (p/p) , más preferentemente 0.2% (p/p) , más preferentemente ácido Benzoico. c) Agregar a dicho recipiente para la fase acuosa del paso b, un agente quelante seleccionado del grupo que comprende EDTA disodico y similares, ya sea solo o en cualquier combinación con el mismo, en una cantidad entre 0.01% (p/p) a 1% (p/p) , preferentemente 0.5% (p/p) , más preferentemente 0.1% (p/p) , d) Agregar a dicho recipiente para la fase acuosa del paso c, un agente amortiguador seleccionado del grupo que comprende Ortofosfato Hidrogeno Disodico, Ortofosfato Hidrogeno Sódico y similares, en una cantidad de alrededor de 0.001% (p/p) a 1.00 (p/p) , preferentemente 0.05% (p/p) , más preferentemente 0.5% (p/p) . e) Mezclar la mezcla del paso d utilizando un agitador de 10 hasta 50 RPM mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla a 70º C hasta 80º C, f) Agregar materiales de cera, seleccionados del grupo que comprende, vaselina blanca, vaselina liquida, vaselina dura y similares, ya sea sola o en cualquier combinación de la misma, en una cantidad entre de 5% (p/p) a 20% (p/p) , preferentemente 15% (p/p) , más preferentemente 12.5 % (p/p) , a una recipiente para la fase oleosa y fundir dicha cera calentado de 70º C a 80º C, g) Agregar a dicho recipiente para la fase oleosa un emulsificante primario, preferentemente en la forma de un surfactante no iónico, seleccionado del grupo que comprende alcohol cetoestearilico, Cetomacrogol-1000, ya sea solo o cualquier combinación del mismo, preferentemente alcohol cetoestearilico en una cantidad entre 1% (p/p) a 15% (p/p) , preferentemente 15% (p/p) , más preferentemente 12.5% (p/p) , y opcionalmente un emulsificante secundario seleccionado del grupo que comprende polisorbato-80, Span-80 y similares, preferentemente Polisorbato-80, en una cantidad entre 1% (p/p) , a 5% p/p, más preferentemente 2% (p/p) y mezclar la mezcla completamente, preferentemente utilizando un agitador, de 10 a 50 RPM mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla a 75º +/- 5ºC, h) Transferir al vacío en el rango de menos de 1000 a menos de 300 mm de mercurio y a 70º C a 80º C los contenidos de las recipientes de la fase acuosa y la fase oleosa al recipiente de la mezcla y mezclar la mezcla completamente, preferentemente utilizando un agitador, de 10 a 50 RPM para formar una emulsión, i) Enfriar dicha emulsión a 45º C preferentemente circulando agua fría, preferentemente de 8º C a 15º C desde una torre de enfriamiento en la cubierta del recipiente de la mezcla, j) En un recipiente para el IFA se agrega un co-solvente que es seleccionado de un grupo que comprende Propilenglicol, Hexilenglicol, Polietilenglicol 400 y similares, ya sea solo o en cualquier combinación de los mismos, en una cantidad entre 5% (p/p) a 40% (p/p) , preferentemente 30% (p/p) , más preferentemente 25% (p/p) , preferentemente propilenglicol, y disolviendo un antioxidante, seleccionado del grupo que comprende Butilhidroxianisol, Butilhidroxitolueno y similares, ya sea solos o en alguna combinación de los mismos, en una cantidad de alrededor de 0.001% (p/p) a 5% (p/p) , preferentemente 0.1% (p/p) , más preferentemente 0.01% (p/p) , preferentemente Butilhidroxitolueno en dicho propilenglicol mezclando continuamente. k) someter los contenidos de dicho recipiente para el IFA a una purga de gas inerte, dicho gas inerte es preferentemente nitrógeno, y se agrega el Fusidato de sodio en una cantidad entre 0.1% (p/p) a alrededor de 25% (p/p) , preferentemente desde alrededor de 0.5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p) y más preferentemente alrededor de 2.08% (p/p) y disolviendo dicho Fusidato de Sodio en la mezcla, l) Ajustar el pH de la mezcla en el recipiente del IFA del paso k por debajo de 2 utilizando un acido, seleccionado de un grupo que contiene ácidos tales como HCl, H2SO4, HNO3, ácido Láctico y similares, ya sea solo o cualquier combinación de los mismos, preferentemente ácido nítrico en una cantidad de alrededor de 0.005 % (p/p) a 0.5% (p/p) , preferentemente 0.3% (p/p) , más preferentemente 0.25% (p/p) , m) Transferir los contenidos del recipiente para el IFA del paso l al recipiente de la mezcla del paso i con agitación continua de 10 hasta 50 RPM y homogenizando la mezcla de 1000 a 3000 RPM bajo purga de gas inerte y al vacío de menos 1000 a menos 300 mm de mercurio, dicho gas inerte es preferentemente nitrógeno, n) En un recipiente por separado se agrega un ácido, seleccionado del grupo que comprende ácidos tales como HCl, H2SO4, HNO3, ácido Láctico y similares, ya sea solo o cualquier combinación de los mismos, preferentemente ácido láctico en una cantidad de alrededor de 0.005 % (p/p) a 0.5% (p/p) , preferentemente 0.3% (p/p) , más preferentemente 0.1% (p/p) , y agua purificada desde alrededor de 0.1% (p/p) a 10 % (p/p) , preferentemente 8% (p/p) , más preferente 5% (p/p) para formar una mezcla y disolver dicho biopolímero, Quitosano en una cantidad entre alrededor de 0.01% y alrededor de 1% por peso, preferentemente desde alrededor de 0.01 % (p/p) a alrededor de 0.5% (p/p) y más preferentemente alrededor de 0.25% (p/p) . o) Transferir los contenidos de la mezcla de biopolímero del paso n al recipiente de la mezcla del paso i con agitación continua de 10 a 50 RPM y homogenizando la mezcla de 1000 a 3000 RPM bajo purga de gas inerte y al vacío de menos 1000 a menos 300 mm de mercurio, dicho gas inerte preferentemente es nitrógeno. p) Enfriar los contenidos del recipiente de la mezcla del paso o de 30º C a 37º C utilizando circulación de agua fría desde una torre de enfriamiento de 8º C a 15º C en la cubierta del recipiente de la mezcla, q) Apagar el agitador y el homogenizador y remover la mezcla del recipiente de la mezcla del paso n a un contenedor de almacenamiento.

Fig. 1

Fig. 2