Tratamiento, prevención y reversión de una enfermedad hepática alcohólica.

Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista selectivo del receptor δ

activado por losinductores de la proliferación de los peroxisomas (PPAR-δ) en la fabricación de un medicamento para:

(i) el tratamiento, la prevención o la reversión de una enfermedad hepática alcohólica; o

(ii) el tratamiento, laprevención o la reversión de la lesión hepática producida por la ingesta prolongada de alcohol en un animal.

Tratamiento, prevención y reversión de una enfermedad hepática alcohólica

Antecendentes de la invención Campo de la invención Esta invención se encuentra en el campo del tratamiento médico. En particular, la invención se refiere a los métodos para el tratamiento, la prevención o la reversión de la enfermedad o lesión hepática producida por la ingesta prolongada de alcohol mediante la administración de al menos un agonista del receptor δ activado por los inductores de la proliferación de los peroxisomas (PPARδ) .

Técnica relacionada Cada vez hay más datos que apoyan que el etanol hace que los hepatocitos no sean sensibles a las acciones tróficas de los factores de crecimiento y las redes de citocinas. De hecho, los hepatocitos de rata en cultivo expuestos a etanol tienen una respuesta notablemente menor de síntesis de ADN estimulada por el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y por la insulina. Así pues, la exposición al etanol a corto y largo plazo altera la síntesis de ADN de los hepatocitos in vitro [Carter et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 128: 767 (1985) ; Carter et al., Alcohol Clin. Exp. Res. 12: 555 (1988) ] y la capacidad que tiene el hígado para regenerarse después de la hepatectomía parcial [Diehl et al., Gastroenterology 99: 1105 (1990) ; Diehl et al., Hepatology 16: 1212; Wands et al., Gastroenterology 77: 528 (1979) ]. Se conocen mal el o los mecanismos moleculares precisos mediante los cuales el etanol inhibe la proliferación de los hepatocitos. La regeneración del hígado está regulada por varios factores de crecimiento y citocinas, de los cuales se cree que los más importantes son el factor de la necrosis tumoral (TNF-α) , el EGF, el factor α del crecimiento transformante (TGF-α) , la interleucina (IL-6) , el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) y la insulina [Michalopoulos et al., Science 276: 60 (1997) ; Pistol et al., FASEB J. 10: 819 (1996) ; Fausto, J. Hepatol. 32: 19 (2000) ]. En este sentido, los primeros estudios sugerían que el etanol interfiere con las cascadas de transducción de señales activadas por el HGF [Saso et al., Alcohol Clin. Exp. Res. 20: 330A (1996) ], el EGF [Zhang et al., J. Clin. Invest. 98: 1237 (1996) ; Higashi et al., J. Biol. Chem. 266: 2178 (1991) ; Saso et al., Gastroenterology 112: 2073) ], o el TNF-α [Akerman et al., Hepatology 17: 1066 (1993) ] y con las señales en las que interviene el Ca2+ en los hepatocitos [Sun et al., Mol. Endocrinol. 11: 251 (1997) ]. Además, el consumo prolongado de etanol altera la expresión de las proteínas G e inhibe la señalización dependiente de AMP cíclico en la regeneración del hígado de las ratas [Diehl et al., FASEB J. 10: 215 (1996) ; Hoek et al., FASEB J. 6: 2386 (1992) ]. Otras vías de transducción de señales también se ven afectadas adversamente por la exposición in vivo al etanol, como han mostrado varios investigadores. Por ejemplo, está alterado el acoplamiento de la proteína G al receptor del EGF [Zhang et al., Biochem. Pharmacol. 61: 1021 (2001) ]; está alterada la expresión, inducida por el TNF-α, del NFκβ y de JNK después de la hepatectomía parcial [Diehl, Clin. Biochem. 32: 571 (1999) ]; y se reduce la activación de p42/44, MAPK, p38 MAPK y JNK por la exposición prolongada o aguda al etanol [Chen et al., Biochem. J. 334: 669 (1998) ].

Dado que los factores de crecimiento de los hepatocitos, tales como EGF, TGF-α, HGF e insulina, activan las tirosina cinasas receptoras, se han examinado los efectos del etanol sobre la transducción de señales en los que interviene la fosforilación de las tirosinas de sus sustratos intracelulares. Los trabajos anteriores establecieron la relevancia biológica de esta vía dado que el etanol es un potente inhibidor de la síntesis de ADN [Carter et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 128: 767 (1985) ; Diehl et al., Gastroenterology 99: 1105 (1990) ; Wands et al., Gastroenterology 77: 528 (1979) ; Duguay et al., Gut 23: 8 (1982) ] y la transducción de señales en la que interviene tanto la insulina [Sasaki et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 199: 403 (1994) ] como AMP cíclico [Diehl et al., Hepatology 16: 1212 (1992) ]. Estos efectos del etanol pueden deberse al desacoplamiento de las vías de transducción de la señal de la insulina que intervienen en la mitogénesis [Sasaki et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 199: 403 (1994) ]. De hecho, la señalización en la que interviene IRS-1 desempeña una función crítica en la regulación del crecimiento de los hepatocitos en el hígado adulto [Ito et al., Mol. Cell. Biol. 16: 943 (1996) ; Nishiyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 280 (1992) ; Sasaki et al., J. Biol. Chem. 268: 3805 (1993) ; Tanaka et al., J. Biol. Chem. 271: 14610 (1996) ; Tanaka et al. Hepatology 26: 598 (1997) ; Tanaka et al., Cancer Res.

56: 3391 (1996) ; Tanaka et al., J. Clin. Invest. 98: 2100 (1996) ]. Se ha demostrado en un modelo de ratón transgénico (Tg) en el que IRS-1 se sobreexpresó bajo el control del promotor de la albúmina, que la masa del hígado era un 20-30% mayor en los ratones Tg respecto a los ratones de control que no son Tg, y que esta diferencia se mantuvo a lo largo de la vida adulta [Tanaka et al., Hepatology 26: 598 (1997) ]. Este efecto de la sobreexpresión de IRS-1 se asoció a un incremento de la síntesis de ADN en los hepatocitos, y la activación constitutiva de las cascadas de PI3K y de MAPK Ras/Erk. En otros modelos, la expresión del ARN antisentido de IRS-1 o la microinyección de los anticuerpos contra IRS-1 inhibió la síntesis de ADN y el crecimiento estimulados por la insulina [Rose et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91: 797 (1994) ; Waters et al., J. Biol. Chem. 268: 22231 (1993) ]. De igual forma se encontró que un mutante de IRS-1 negativo/dominante bloqueaba la proliferación celular estimulada por la insulina y por el IGF-I [Tanaka et al., J. Clin. Invest. 98: 2100 (1996) ]. Además, las investigaciones recientes demostraron que la activación de la señalización a través de IRS-1 es esencial para la síntesis de ADN y para la progresión del ciclo celular, y que IRS-1 interviene directamente en la transformación celular [Ito et al., Mol. Cell. Biol. 16: 943 (1996) ; Tanaka et al., J. Biol. Chem. 271: 14610 (1996) ; Tanaka et al., Cancer Res. 56: 3391 (1996) ; Tanaka et al., J. Clin. Invest. 98: 2100 (1996) ]. Los efectos de la sobreexpresión de IRS-1 sobre el crecimiento celular parecen depender de la activación constitutiva de las cascadas de transducción de señales mitógenas [Ito et al., Mol. Cell. Biol. 16: 943 (1996) ; Nishiyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 280 (1992) ; Sasaki et al., J. Biol. Chem. 268: 3805 (1993) ; Tanaka et al., J. Biol. Chem. 271: 14610 (1996) ; Tanaka et al., Hepatology 26: 598 (1997) ; Tanaka et al., Cancer Res. 56: 3391 (1996) ; Tanaka et al., J. Clin. Invest. 98: 2100 (1996) ]. En conjunto, estos estudios resaltan la importancia de la señalización de insulina/IGF-I para el crecimiento del hígado y el posible efecto adverso de la resistencia a la insulina sobre el proceso de reparación hepática.

La insulina, un factor hepatótrofo bien conocido, actúa a través del receptor de la insulina (IR) para desempeñar una función importante en el crecimiento del hígado y en su metabolismo [Kharnzina et al., Mol. Biol. Cell 9: 193 (1998) ; White, Recent Prog. Horm. Res. 53: 119 (1998) ]. Tras la unión a la subunidad IRα, la subunidad IRβ se autofosforila en los restos de tirosilo, lo que hace que mejore la actividad tirosilo cinasa del receptor [White, Recent Prog. Horm. Res. 53: 119 (1998) ]. IRS-1 es un sustrato intracelular importante de la actividad tirosina cinasa del IR [Sun et al., Nature 352: 73 (1991) ]. Los motivos de tirosilos fosforilados que se localizan dentro de la región del extremo carboxilo de la proteína IRS-1 [Myers et al., Trends Biochem. Sci. 19: 289 (1994) ] transmiten las señales vía abajo a través de interacciones con moléculas que contienen SH2, que incluyen la subunidad reguladora p85 de la fosfatidilinositol 3'-cinasa (PI3K) [Backer et al., EMBO J. 11: 3469 (1992) ; Myers et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10350 (1992) ], la proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento (Grb2) [Skolnik et al., Science 260: 1953 (1993) ], la fosfolipasa Cγ (PLCγ) [White, Recent. Prog. Horm. Res. 53: 119 (1998) ], y la tirosilo fosfatasa SHP2/SyP [Sun et al., Mol. Cell. Biol. 13: 7418 (1993) ]. Estos acontecimientos de fijación son críticos para la activación de vías de señalización específicas, tales como la cascada de Ras/Raf/MAPKK/MAPK. Otra vía principal de interés implica la fijación de la subunidad p85 de PI3K a los motivos 613YMPM y 942YMKM de IRS-1 [Backer et al., EMBO J. 11: 3469 (1992) ; Myers et al., Proc. Natl. Acad.... [Seguir leyendo]

1. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista selectivo del receptor δ activado por los inductores de la proliferación de los peroxisomas (PPAR-δ) en la fabricación de un medicamento para:

(i) el tratamiento, la prevención o la reversión de una enfermedad hepática alcohólica; o (ii) el tratamiento, la prevención o la reversión de la lesión hepática producida por la ingesta prolongada de alcohol en un animal.

2. Agonista selectivo de PPAR-δ para la utilización en el tratamiento, la prevención o la reversión de una enfermedad hepática alcohólica, o para la utilización en el tratamiento, la prevención o la reversión de la lesión hepática producida por la ingesta prolongada de alcohol en un animal.

3. Utilización de un agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con la reivindicación 1 cuando el medicamento está destinado al tratamiento, la prevención o la reversión de la lesión hepática producida por la ingesta prolongada de alcohol en un animal, o un agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con la reivindicación 2 cuando el agonista de PPAR está destinado al tratamiento, la prevención o la reversión de la lesión hepática producida por la ingesta prolongada de alcohol en un animal,

en donde dicha lesión hepática está asociada a:

i) estrés oxidativo;

ii) peroxidación lipídica, o iii) daños en el ADN.

4. Utilización de un agonista selectivo de PPAR-δ en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o la reversión de la resistencia a la insulina en el hígado de un animal producida por la ingesta prolongada de alcohol, en donde dicha resistencia a la insulina puede opcionalmente ser el resultado de la disminución de la fijación de la insulina al receptor de la insulina.

5. Agonista selectivo de PPAR-δ para la utilización en el tratamiento, la prevención o la reversión de la resistencia a la insulina en el hígado de un animal producida por la ingesta prolongada de alcohol, en donde dicha resistencia a la insulina puede opcionalmente ser el resultado de una disminución de la fijación de la insulina al receptor de la insulina.

6. Utilización de un agonista selectivo de PPAR-δ en la fabricación de un medicamento para la estimulación o la restauración de la respuesta regenerativa hepática en un animal con una ingesta prolongada de alcohol.

7. Agonista selectivo de PPAR-δ para la utilización en la estimulación o la restauración de la respuesta regenerativa hepática en un animal con una ingesta prolongada de alcohol.

8. Utilización de un agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 o 6, o el agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 5 o 7, en donde dicho tratamiento, dicha prevención o dicha reversión comprende además la administración de:

i) un agonista selectivo de PPAR-α; o ii) un agonista selectivo de PPAR-γ

9. Utilización de un agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 o 6, o un agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 5 o 7, en donde dicho tratamiento, dicha prevención o dicha reversión comprende la administración de dos o más agonistas de PPAR que opcionalmente se fijan a al menos dos subtipos diferentes de receptores PPAR.

10. Utilización de un agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con la reivindicación 1 cuando el medicamento está destinado al tratamiento, a la prevención o a la reversión de una enfermedad hepática alcohólica en un animal,

o un agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con la reivindicación 2 cuando el agonista de PPAR está destinado al tratamiento, a la prevención o a la reversión de una enfermedad hepática alcohólica en un animal, en donde dicha enfermedad hepática es esteatosis, hepatitis alcohólica o cirrosis alcohólica.

11. Utilización de un agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con la reivindicación 1 cuando el tratamiento, la prevención o la reversión es con respecto a la lesión hepática producida por la ingesta prolongada de alcohol, la utilización de un agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con la reivindicación 4 o 6, el agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con la reivindicación 2 cuando el tratamiento, la prevención o la reversión es con respecto a la lesión hepática producida por la ingesta prolongada de alcohol, o el agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con la reivindicación 5 o 7,

en donde dicha ingesta prolongada de alcohol es al menos de aproximadamente 0, 1 g de alcohol puro/kg masa corporal y día de media; preferiblemente de aproximadamente 0, 5 g de alcohol puro/kg masa corporal y día de media; y más preferiblemente de aproximadamente 1 g de alcohol puro/kg masa corporal y día de media.

12. Utilización de un agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con la reivindicación 6, o el agonista selectivo de PPAR-δ de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicha respuesta de regeneración hepática está estimulada a un nivel un 10% mayor que la respuesta en ausencia de administración de dicho agonista selectivo de PPAR-δ, preferiblemente a un nivel un 50% mayor que la respuesta en ausencia de la administración de dicho agonista selectivo de PPAR-δ.