Suspensiones acuosas de riluzol.

Suspensión acuosa que comprende riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

al menos untensioactivo y al menos un agente de suspensión, en la que dicho tensioactivo se selecciona detensioactivos aniónicos, tensioactivos no iónicos o una mezcla de los mismos, y dicho agente desuspensión se selecciona de arcillas de tipo esmectita, celulosa microcristalina, gomas naturales o unamezcla de las mismas.

Suspensiones acuosas de riluzol

La presente invención se refiere a suspensiones acuosas orales física y químicamente estables de riluzol para administración oral, que tienen un efecto anestésico mínimo o no tienen ninguno en la boca.

Antecedentes de la invención El riluzol (6- (trifluorometoxi) benzotiazol-2-amina) es un compuesto de fórmula El riluzol, un fármaco usado para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA, denominada a veces enfermedad de Lou Gehrig, síndrome de Charcot o enfermedad de las motoneuronas) , se administra habitualmente en una forma oral a la dosis de 50 mg cada 12 horas y retrasa la aparición de dependencia de respirador o traqueotomía en pacientes seleccionados.

ELA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, mortal provocada por la degeneración de las motoneuronas. Se caracteriza por una degeneración gradual de las células nerviosas del sistema nervioso central que controlan el movimiento muscular voluntario. A medida que se degeneran las motoneuronas, ya no pueden enviar impulsos a las fibras musculares, lo que normalmente da como resultado el movimiento muscular. Los síntomas iniciales de ELA incluyen a menudo un aumento de la debilidad muscular, que implica especialmente los brazos y las piernas, el habla, la deglución o la respiración.

El riluzol está aprobado en los EE.UU. y Europa para tratar ELA.

El documento US5527814 da a conocer el uso de riluzol para tratar ELA; las formulaciones a base de riluzol ejemplificadas en esta patente son un comprimido, una cápsula de gelatina dura y una disolución inyectable. El documento WO 00/74676 da a conocer el uso de riluzol para el tratamiento de todas las formas de esclerosis múltiple, junto con preparaciones farmacéuticas que comprenden riluzol para administración oral, parenteral, tópica, rectal, nasal, bucal o vaginal.

El documento US6432992 da a conocer el uso de riluzol para el tratamiento de adrenoleucodistrofia; también las formulaciones a base de riluzol ejemplificadas en esta patente son un comprimido, una cápsula de gelatina dura y una disolución inyectable.

El riluzol oral está disponible comercialmente como comprimidos recubiertos con película, blancos, en forma de cápsula que contienen 50 mg de principio activo. Actualmente no existen formulaciones líquidas de riluzol disponibles comercialmente.

En contraposición a los comprimidos, una formulación líquida oral aumentará el cumplimiento por parte de pacientes con ELA cuando surjan dificultades en la deglución.

El riluzol tiene una solubilidad en agua muy baja, de aproximadamente 0, 3 mg/ml a pH neutro. Aunque en condiciones ácidas la solubilidad del riluzol aumenta y a un pH de 1, 2 es de aproximadamente 12 mg/ml, su estabilidad química disminuye drásticamente. De modo que no son factibles disoluciones ácidas acuosas para uso oral.

No obstante, es posible preparar disoluciones acuosas que tienen concentraciones de riluzol de entre el 0, 25 y el 10% p/v que no son sólo técnicamente factibles (por ejemplo, usando codisolventes o solubilizantes para aumentar la solubilidad acuosa del riluzol) sino también física y químicamente estables. Sin embargo, estas disoluciones presentan una palatabilidad muy escasa debido a un efecto anestésico significativo y persistente (que dura más de 20-30 minutos) en la boca, que se debe a la propiedad intrínseca del propio fármaco.

Debido a su carácter lipófilo y su baja solubilidad en agua, el riluzol es un buen candidato para una formulación en suspensión.

Descripción de la invención Las suspensiones son sistemas bifásicos, dispersos, en las que las partículas de una fase (fase “interna”) están dispersas en la segunda fase (fase “continua” o “externa”) . Como tal, son por definición termodinámicamente inestables y tienden a revertir a un estado energéticamente más estable experimentando, por ejemplo, agregación, sedimentación, crecimiento de cristales y apelmazamiento.

Una suspensión contiene partículas sólidas dispersas en un medio líquido o semisólido. Como las suspensiones son termodinámicamente inestables, las partículas dispersas tienden a agregarse y/o sedimentar con el fin de reducir el área superficial. Para minimizar el asentamiento de las partículas dispersas y para impedir el apelmazamiento de las partículas sedimentadas, son dos los requerimientos clave en la formulación en suspensión. La manera más común es el enfoque de floculación controlada. La floculación es el proceso en el que se aglomeran partículas en suspensión para formar flóculos estructurados de manera holgada, que se mantienen juntos en una estructura similar a una red. Por tanto, las partículas floculadas están unidas débilmente. Como tal, no forman un material apelmazado y se resuspenden fácilmente. No obstante, no puede predecirse qué excipientes serán satisfactorios en la estabilización de una suspensión y su elección es crítica para la estabilidad física de una suspensión.

En la presente invención, se ha encontrado sorprendentemente que usando determinados excipientes específicos, se obtienen suspensiones acuosas de riluzol que pueden administrarse por vía oral, que tienen un efecto anestésico mínimo o no tienen ninguno en absoluto en la boca, dando como resultado por tanto un cumplimiento mejorado por parte de los pacientes.

Estas suspensiones acuosas son física y químicamente estables, lo que es un requerimiento esencial para la preparación industrial y la distribución de las formulaciones farmacéuticas correspondientes.

Por otro lado, estas suspensiones son factibles en un amplio intervalo de concentraciones de riluzol, por ejemplo, de desde el 0, 1% hasta más del 15% (p/v) . Esto proporciona a los médicos diferentes regímenes de dosificación y administración, permite personalizar el tratamiento y, por tanto, mejora el cumplimiento por parte de los pacientes.

Por consiguiente, un primer aspecto se refiere a suspensiones acuosas estables que contienen riluzol con un efecto anestésico mínimo o sin ninguno en la boca. Por tanto, la suspensión de la presente invención se administra preferiblemente por vía oral; no obstante, una suspensión de este tipo puede permitir la nutrición entérica de los pacientes con ELA, quienes, debido a su movilidad reducida, requieren de vías de alimentación adicionales.

Un segundo aspecto se refiere a dichas suspensiones de riluzol para su uso en el tratamiento de ELA.

Un tercer aspecto se refiere a método (s) de preparación de estas suspensiones de riluzol.

Por consiguiente, la primera realización de la invención se refiere a una suspensión acuosa según la reivindicación 1.

Preferiblemente, la cantidad de riluzol o dicha sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo es de desde aproximadamente el 0, 1% hasta aproximadamente el 20% p/v. En una realización más preferida, el riluzol está presente en cantidades de desde aproximadamente el 0, 2% hasta aproximadamente el 10% p/v, preferiblemente de desde aproximadamente el 0, 3 hasta aproximadamente el 6% p/v.

Para los fines de la presente invención, la expresión “p/v” pretende indicar el peso del compuesto mencionado (en g) con respecto al volumen de toda la suspensión (por 100 ml) .

Preferiblemente, el tamaño de partícula promedio de riluzol deberá ser inferior a 200 !m. En una realización más preferida, el tamaño de partícula es de desde aproximadamente 75 !m hasta aproximadamente 25 !m, más preferiblemente, de desde aproximadamente 50 !m hasta aproximadamente 10 !m.

Para los fines de la presente invención, el término “agente humectante” pretende indicar una sustancia que promueve la humectación apropiada de un material hidrófobo, por ejemplo, disminuyendo la tensión interfacial y el ángulo de contacto entre las partículas sólidas y el vehículo líquido, tal como se da a conocer por ejemplo en Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, volumen 1, editado por H. A. Lieberman, M. M. Rieger y G. S. Banker, 1988 por Marcel Dekker, Nueva York y Basilea.

Según la invención, el agente humectante es al menos un tensioactivo, preferiblemente seleccionado de: tensioactivos aniónicos, tensioactivos no iónicos y combinaciones de los mismos.

Preferiblemente, el agente humectante está presente en cantidades de desde aproximadamente el 0, 005% hasta aproximadamente el 2% p/v, más preferiblemente de desde aproximadamente el 0, 01% hasta aproximadamente el 0, 5% p/v.

Pueden seleccionarse tensioactivos adecuados para la presente invención de carboxilatos, emulsionantes naturales (por ejemplo, fosfolípidos) , ésteres de ácido sulfúrico (por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Suspensión acuosa que comprende riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un tensioactivo y al menos un agente de suspensión, en la que dicho tensioactivo se selecciona de tensioactivos aniónicos, tensioactivos no iónicos o una mezcla de los mismos, y dicho agente de suspensión se selecciona de arcillas de tipo esmectita, celulosa microcristalina, gomas naturales o una mezcla de las mismas.

2. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque las gomas naturales se seleccionan de goma xantana, goma tragacanto, goma guar, agar-agar, alginatos o una mezcla de los mismos.

3. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha arcilla de tipo esmectita es silicato de 10 aluminio y magnesio.

4. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho agente de suspensión está presente en cantidades de desde el 0, 1% hasta el 5% p/v, preferiblemente de desde el 0, 01% hasta el 2, 0% p/v.

5. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque el riluzol o dicha sal farmacéuticamente

aceptable del mismo está en cantidades de desde el 0, 1% hasta el 20% p/v, preferiblemente de desde el 15 0, 2% hasta el 10% p/v, más preferiblemente de desde el 0, 3% hasta el 6% p/v.

6. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque el riluzol o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en forma de partículas.

7. Suspensión según la reivindicación 6, caracterizada porque el tamaño promedio de las partículas de riluzol

o de dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo es inferior a 200 !m.

8. Suspensión según la reivindicación 7, caracterizada porque dicho tamaño de partícula promedio es de desde 75 !m hasta 25 !m, más preferiblemente, de desde 50 !m hasta 10 !m.

9. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho tensioactivo está presente en cantidades de desde el 0, 005% hasta el 2% p/v, preferiblemente de desde el 0, 01% hasta el 0, 5% p/v.

10. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho tensioactivo se selecciona de 25 carboxilatos, emulsionantes naturales, ésteres de ácido sulfúrico, sulfonatos y/o éteres no iónicos.

11. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho tensioactivo se selecciona de laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio) , aceite de ricino de polioxietileno, éteres grasos de polioxietileno y/o poloxámeros.

12. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho tensioactivo aniónico se selecciona de

laurilsulfato de sodio (en cantidades de desde el 0, 0001% hasta el 1% p/v, preferiblemente de desde el 0, 0005 hasta el 0, 5% p/v, más preferiblemente de desde el 0, 001 hasta el 0, 1% p/v) y/o docusato de sodio (en cantidades de desde el 0, 0001% hasta el 1% p/v, preferiblemente de desde el 0, 0005 hasta el 0, 5% p/v, más preferiblemente de desde el 0, 001 hasta el 0, 1% p/v) .

13. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho tensioactivo no iónico es un aceite 35 polioxilado y/o un éter de polietilenglicol.

14. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho tensioactivo son alcoholes grasos etoxilados.

15. Suspensión según la reivindicación 14, caracterizada porque el riluzol o dicha sal farmacéuticamente

aceptable del mismo está en cantidades inferiores al 1, 0 % p/v, preferiblemente de desde el 0, 3% hasta el 40 0, 8% p/v.

16. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho tensioactivo consiste en dos tensioactivos diferentes, preferiblemente un tensioactivo aniónico y un tensioactivo no iónico.

17. Suspensión según la reivindicación 15, caracterizada porque dicho tensioactivo aniónico se selecciona de

laurilsulfato de sodio y docusato de sodio y dicho tensioactivo no iónico se selecciona de éteres de 45 polietilenglicol, tales como cetoestearil éter de PEG-25.

18. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque el riluzol o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en cantidades inferiores al 10% p/v, preferiblemente inferiores al 5% p/v, más preferiblemente de desde el 0, 3% hasta el 4, 0% p/v.

19. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento de esclerosis 50 lateral amiotrófica.