Suspensión pediátrica estabilizada de carisbamato.

Un procedimiento para formar una composición farmacéutica que comprende:

(a) preparar una disolución disolviendo el benzoato de sodio en el 30% del volumen de agua total a temperatura ambiente de 22 ºC; (b) añadir el ácido cítrico, la sucralosa y el aroma con mezcla;

(c) preparar una segunda disolución dispersando la hipromelosa (HPMC) y el carisbamato en el 70% del volumen de agua total a 22 ºC con mezcla;

(d) añadir la primera disolución a la segunda mientras se agita para formar la suspensión estabilizada; y

(e) añadir el ácido cítrico monohidratado para ajustar el pH de la formulación final a entre pH 3,5 y 4,5.

Suspensión pediátrica estabilizada de carisbamato.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona una suspensión farmacéutica estabilizada de carisbamato para uso pediátrico y en adultos. Más particularmente, la suspensión se estabiliza para prevenir el crecimiento de cristales de las partículas suspensas y para prevenir la recristalización del medicamento con cambio en la forma polimórfica. Además, la formulación es de sabor enmascarado para proporcionar una formulación que pueda ser fácilmente administrada a pacientes que tienen dificultad en tragar comprimidos o cápsulas, por ejemplo, pacientes pediátricos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La industria farmacéutica emplea una variedad de formulaciones de dosificación para administrar por vía oral agentes medicinales a pacientes. Formulaciones típicas para administración por vía oral incluyen disoluciones, emulsiones o suspensiones líquidas, además de formas sólidas tales como cápsulas o comprimidos. Las formulaciones de dosificación oral sólidas están normalmente previstas para adultos que pueden tragar fácilmente comprimidos grandes enteros, el sabor frecuentemente desagradable del principio activo no necesita tenerse en cuenta en la formulación de la medicina, excepto para proporcionar medios para prevenir que el sabor sea evidente durante el corto tiempo que la medicina está en la boca. Tales medios pueden incluir proporcionar un recubrimiento apropiado sobre el comprimido, el uso de una forma de cápsula (la vaina externa de gelatina de la cápsula mantiene el principio activo dentro hasta que la cápsula ha sido tragada) , o simplemente comprimir firmemente un comprimido de manera que no empezará a disgregarse durante el corto tiempo que está previsto que esté en la boca.

Los niños, personas mayores y muchas otras personas tiene dificultad para tratar comprimidos enteros e incluso cápsulas. Por tanto, es frecuentemente deseable proporcionar la medicina tanto en forma líquida como en una forma sólida masticable o una forma sólida alternativa, por ejemplo, pequeñas partículas que puedan pulverizarse sobre comida blanda y tragarse intactas con la comida, además del comprimido o cápsula previsto para ser tragado entero. Una forma líquida de dosificación oral tiene muchas ventajas para pacientes pediátricos y para pacientes ancianos. Muchas medicinas tienen sabor amargo o un sabor de otro modo desagradable y esto puede ser un problema significativo. Otro requisito de cualquier forma de dosificación es que debe estar biodisponible; es decir, una vez la formulación llega al estómago, la formulación debe liberar el principio activo rápidamente y completamente para garantizar que sustancialmente la cantidad entera del principio activo se ha absorbido.

Para algunas medicinas, la solubilidad limitada del fármaco en agua puede ser un problema en la formulación de formas de dosificación orales líquidas y en este caso frecuentemente se usa una suspensión. Sin embargo, una suspensión puede presentar su propio tipo de problema si el fármaco tiene alguna solubilidad en agua de forma que minúsculas partículas contenidas en una suspensión acuosa puedan cambiar en forma o tamaño del cristal. Esto puede presentar problemas en el mantenimiento de la apropiada biodisponibilidad tanto debido a que el tamaño de cristal puede afectar la tasa de absorción como debido a que el procedimiento de recristalización puede alterar la forma polimórfica de los cristales suspensos y la forma alterada puede tener una biodisponibilidad diferente. Así, existe la necesidad de una formulación en suspensión que reduzca la tasa de recristalización y/o cambie la forma polimórfica de un compuesto cristalino ligeramente soluble tal como carisbamato.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica según la reivindicación 2, preparada mediante el procedimiento de la reivindicación 1, que comprende 10 - 30 mg de carisbamato en 1 ml de agua con la adición de hipromelosa de 5, 0 a 15, 0 mg/ml para estabilizar la suspensión para que actúe de agente humectante y para controlar el crecimiento cristalino y la re-formación y para estabilizar la estructura cristalina.

El documento WO 01/13904 desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un material de tramadol y un fármaco anticonvulsivo y el uso farmacológico de la composición en el tratamiento de afecciones de dolor y trastornos neurológicos o psiquiátricos. La composición produce un producto de combinación que tiene propiedades mejoradas, requiriendo menos de cada componente y produciendo un efecto sinérgico.

En otro aspecto es un procedimiento de formulación de una composición farmacéutica que comprende: (a) preparar una disolución disolviendo el benzoato de sodio en el 30% del volumen de agua total a temperatura ambiente de 22 ºC; (b) añadir el ácido cítrico, la sucralosa y el aroma con mezcla; (c) preparar una segunda disolución dispersando la hipromelosa (HPMC) y el carisbamato en el 70% del volumen de agua total a 22 ºC con mezcla; (d) añadir la primera disolución a la segunda mientras que se mezcla para formar la suspensión estabilizada y (e) añadir el ácido cítrico monohidratado para ajustar el pH de la formulación final a entre pH 3, 5 y 4, 5, preferentemente con un pH objetivo de 4, 0. En un aspecto, el aroma es frambuesa. Otros aspectos de la invención son las presentes composiciones para su uso en procedimientos para tratar una afección seleccionada de epilepsia, dolor neuropático, temblor, epileptogénesis, neuroprotección, esquizofrenia, psicosis no esquizofrénicas, alteraciones del comportamiento asociadas a trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, en demencia, alteraciones del comportamiento en retraso mental y autismo, manía bipolar, depresión y ansiedad, en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Una variedad de compuestos de carbamato de fenilalquilo sustituidos descritos en la patente de EE.UU. nº

3.265.728 a Bossinger y col. tienen actividad anticonvulsiva en mamíferos, y así su utilidad en el tratamiento de enfermedades tales como epilepsia en seres humanos.

Más específicamente, el compuesto S- (2- (2-clorofenil) -2-hidroxietil) oxocarboxamida (que también puede llamarse apropiadamente 1, 2-etanodiol, {1-2-clorofenil]-2-carbamato, [S]-) denominado en lo sucesivo “carisbamato” (mostrado a continuación) está siendo actualmente desarrollado para comercialización como terapia complementaria para el tratamiento de adultos y niños con crisis de inicio parcial.

1, 2-etanodiol, {1-2-clorofenil]-2-carbamato, [S]

En un aspecto más específico, la presente invención proporciona una suspensión acuosa de carisbamato prevista principalmente para uso pediátrico o para pacientes que no pueden tragar comprimidos.

El carisbamato y los compuestos relacionados pueden prepararse siguiendo los procedimientos desvelados en la patente de EE.UU. nº 6.103.759. En un aspecto más específico, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una suspensión estabilizada de partículas de carisbamato en agua con la adición de un agente humectante, un agente de estabilización de cristales, agentes de tamponamiento, agentes antimicrobianos y aromatizante para mejorar el sabor.

El carisbamato ha sido problemático de formular en una suspensión acuosa debido a que es ligeramente soluble en agua, es decir, más de 2 mg/ml, de manera que los cambios de temperatura pueden hacer que las partículas de carisbamato se disuelvan en el medio acuoso de suspensión y entonces recristalicen sobre los recristales de carisbamato restantes y cambien el tamaño de los cristales resultantes o recristalicen en una forma polimórfica diferente. Este cambio en el tamaño del cristal o forma polimórfica, por ejemplo, de la forma A a la forma B, puede producir un cambio no deseable en la biodisponibilidad de la suspensión. La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que la adición de hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa o HPMC) en la concentración apropiada prevendrá o estabilizará este crecimiento cristalino y, por tanto, servirá para estabilizar la suspensión manteniendo la biodisponibilidad y mejorando la vida en almacén del producto.

La hipromelosa (HPMC) se usa en la industria farmacéutica en una variedad de formas que incluyen en la fabricación de matrices hidrófilas en formulaciones de fármaco de liberación controlada y como agente humectante y vehículo en dispersiones... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para formar una composición farmacéutica que comprende:

(a) preparar una disolución disolviendo el benzoato de sodio en el 30% del volumen de agua total a temperatura ambiente de 22 ºC;

(b) añadir el ácido cítrico, la sucralosa y el aroma con mezcla;

(c) preparar una segunda disolución dispersando la hipromelosa (HPMC) y el carisbamato en el 70% del volumen de agua total a 22 ºC con mezcla;

(d) añadir la primera disolución a la segunda mientras se agita para formar la suspensión estabilizada; y

(e) añadir el ácido cítrico monohidratado para ajustar el pH de la formulación final a entre pH 3, 5 y 4, 5.

2. Una composición farmacéutica en forma de una suspensión acuosa que comprende:

a) de 10 a 30 mg de carisbamato; y b) de 5, 0 a 15, 0 mg de hipromelosa; y c) 1 ml de agua, preparada mediante el procedimiento de la reivindicación 1.

3. Una composición según la reivindicación 2 que comprende además el conservante alcohol bencílico y que comprende además el agente isotonizante manitol o un tampón fosfato.

4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2 para su uso en un procedimiento para tratar epilepsia en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 2.

5. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3 para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en epilepsia, dolor neuropático, temblor, epileptogénesis, neuroprotección, esquizofrenia, psicosis no esquizofrénicas, demencia, alteraciones del comportamiento en retraso mental y autismo, manía bipolar, depresión y ansiedad, en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones farmacéuticas.