Solución de irrigación y procedimiento para inhibir el dolor, la inflamación y los espasmos.

Composición para su utilización para la inhibición de manera perioperatoria del dolor y la inflamación en una herida durante un procedimiento artroscópico mediante la aplicación intraprocedimental de la composición localmente a la herida,

y en la que la composición comprende una solución de irrigación de una pluralidad de agentes inhibidores de la inflamación/del dolor en un vehículo líquido fisiológico, siendo seleccionados la pluralidad de agentes de entre antagonista del receptor de la serotonina 2, antagonista del receptor de la serotonina 3, antagonista del receptor de la histamina 1, agonista del receptor de la serotonina que actúa sobre los receptores 1A, 1B, 1D, 1F y/o 1E, un antagonista del receptor de la bradiquinina 1, un antagonista del receptor de la bradiquinina 2, y un inhibidor de la ciclooxigenasa, resultando los agentes eficaces en conjunto para la inhibición del dolor y de la inflamación en la herida, en la que cada agente está incluido a una concentración para el suministro local que es inferior respecto a la concentración de cada agente que debería ser suministrada por vía sistémica para proporcionar el mismo efecto terapéutico en la herida.

Solución de irrigación y procedimiento para inhibir el dolor, la inflamación y los espasmos.

I. Campo de la invención La presente invención se refiere a soluciones de irrigación quirúrgica, y particularmente a soluciones de irrigación quirúrgica para su utilización en la inhibición del dolor y la inflamación.

II. Antecedentes de la invención La artroscopia es un procedimiento quirúrgico en el que una cámara, unida a una fuente remota de luz y a un monitor de vídeo, se inserta en una articulación anatómica (por ejemplo la rodilla, hombro, etc.) por una pequeña incisión portal en la piel y cápsula articular suprayacentes. A través de incisiones portales similares pueden introducirse instrumentos quirúrgicos en la articulación, guiando su utilización mediante visualización artroscópica. A medida que ha mejorado la técnica de los artroscopistas, han podido llevarse a cabo artroscópicamente un número creciente de procedimientos operatorios, realizados en el pasado mediante técnica quirúrgica “abierta”. Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, meniscectiomías parciales y reconstrucciones de ligamentos de la rodilla, acromioplastias y desbridamientos de manguito de los rotadores en el hombro y sinovectomías en el codo. Como resultado de las crecientes indicaciones quirúrgicas y el desarrollo de artroscopios de pequeño diámetro, también se han convertido en rutinarias las artroscopias de muñeca y tobillo.

Durante cada artroscopia, se irriga continuamente la articulación con líquido fisiológico de irrigación (por ejemplo solución salina normal o solución lactato de Ringer) , distendiendo la cápsula articular y limpiando los residuos operatorios, proporcionando de esta manera una visualización intraarticular más clara. La patente US nº 4.504.493 de Marshall da a conocer una solución isomolar de glicerol en agua para una solución de irrigación no conductora y ópticamente transparente para artroscopia.

La irrigación también se utiliza en otros procedimientos, tales como en los procedimientos terapéuticos y diagnósticos y vasculares, en procedimientos urológicos y en el tratamiento de cualquier herida operatoria. En cada caso, se utiliza un líquido fisiológico para irrigar una herida o cavidad o conducto corporal. Los líquidos fisiológicos de irrigación convencionales no proporcionan efectos analgésicos o antiinflamatorios.

El alivio del dolor y padecimiento en los pacientes postoperatorios es un área de especial interés en medicina clínica, especialmente dado el creciente número de operaciones ambulatorias que se llevan a cabo cada año. Los agentes más ampliamente utilizados, los inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo el ibuprofeno) y los opiáceos (por ejemplo la morfina, el fentanilo) presentan efectos secundarios significativos, incluyendo la irritación/hemorragia gastrointestinal y la depresión respiratoria. La elevada incidencia de náuseas y vómitos relacionados con los opiáceos es especialmente problemática en el periodo postoperatorio. Los agentes terapéuticos destinados al tratamiento del dolor postoperatorio que simultáneamente evitan los efectos secundarios perjudiciales no son fáciles de desarrollar porque las dianas moleculares de estos agentes se encuentran distribuidas ampliamente en todo el cuerpo y median en diversas acciones fisiológicas. A pesar de la significativa necesidad clínica de inhibir el dolor y la inflamación, así como el vasoespasmo y el espasmo del músculo liso, no se han desarrollado procedimientos de administración de inhibidores del dolor, de la inflamación y de espasmos a dosis efectivas que simultáneamente minimicen los efectos secundarios sistémicos adversos. A título de ejemplo, los procedimientos convencionales de administración (es decir, intravenosos, orales o intramusculares) de los agonistas de los opiáceos a dosis terapéuticas con frecuencia están asociados a efectos secundarios adversos significativos, incluyendo la depresión respiratoria severa, cambios de humor, obnubilación mental, náuseas profundas y vómitos.

Los estudios anteriores han demostrado la capacidad de los agentes endógenos, tales como la serotonina (5-hidroxitriptamina, en ocasiones denominada en el presente documento “5-HT”) , bradiquinina e histamina, de producir dolor e inflamación. Sicuteri, F. et al., Serotonin-Bradykinin Potentiation in the Pain Receptors in Man, Life Sci. 4, páginas 309-316 (1965) ; Rosenthal, S.R., Histamine as the Chemical Mediator for Cutaneous Pain, J. Invest. Dermat. 69, páginas 98-105 (1977) ; Richardson, B.P. et al., Identification of Serotonin M-Receptor Subtypes and their Specific Blockade by a New Class of Drugs, Nature 316, páginas 126-131 (1985) ; Whalley, E.T. et al., The Effect of Kinin Agonists and Antagonists, Naunyn-Schmiedeb Arch. Pharmacol. 36, páginas 652-657 (1987) ; Lang, E. et al., Chemo-Sensitivity of Fine Afferents from Rat Skin In Vitro, J. Neurophysiol. 63, páginas 887-901 (1990) .

Por ejemplo, la 5-HT aplicada a la base de una ampolla en el ser humano (piel denudada) se ha demostrado que provoca dolor que puede ser inhibido mediante antagonistas del receptor 5-HT3, Richardson et al. (1985) . De manera similar, la bradiquinina aplicada periféricamente provoca dolor que puede ser bloqueado mediante antagonistas de los receptores de la bradiquinina, Sicuteri et al. (1965) ; Whalley et al. (1987) ; Dray, A. et al., Bradykinin and Inflammator y Pain, Trends Neurosci. 16, páginas 99-104 (1993) . Las histaminas aplicadas periféricamente producen vasodilatación, prurito y dolor que pueden ser inhibidos mediante antagonistas de los receptores de la histamina, Rosenthal (1977) ; Douglas, W.W., “Histamine and 5-Hydroxitr y ptamine (Serotonin) and their Antagonists”, en: Goodman, L.S. et al., editores, The Pharmacological Basis of Therapeutics, MacMillan Publishing Company, New

York, páginas 605-638 (1985) ; Rumore, M.M. et al., Analgesic Effects of Antihistaminics, Life Sci. 36, páginas 403416 (1985) . Se ha demostrado que las combinaciones de dichos tres agonistas (5-HT, bradiquinina e histamina) aplicados conjuntamente manifiestan un efecto sinérgico en la provocación de dolor, produciendo una señal de dolor intenso y duradero, Sicuteri et al. (1965) ; Richardson et al. (1985) ; Kessler, W. et al., Excitation of Cutaneous Afferent Nerve Endings In Vitro by a Combination of Inflammator y Mediators and Conditioning Effect of Substance P, Exp. Brain Res. 91, páginas 467-476 (1992) .

En el cuerpo, 5-HT se localiza en las plaquetas y en las neuronas centrales, la histamina se encuentra en los mastocitos y la bradiquinina es producida a partir de una molécula precursora más grande durante traumatismos de los tejidos, cambios de pH y de temperatura. Debido a que 5-HT puede ser liberado en grandes cantidades por las plaquetas en los sitios de lesión de los tejidos, produciendo niveles plasmáticos 20 veces más elevados que los niveles de reposo (Ashton, J.H. et al., Serotonin as a Mediator of Cyclic Flow Variations in Stenosed Canine Coronar y Arteries, Circulation 73, páginas 572-578 (1986) ) , es posible que el 5-HT endógeno desempeñe un papel en la producción de dolor, hiperalgesia e inflamación postoperatorios. De hecho, las plaquetas activadas se ha demostrado que excitan nociceptores periféricos in vitro, Ringkamp, M. et al., Activated Human Platelets in Plasma Excite Nociceptors in Rat Skin, In Vitro, Neurosci. Lett. 170, páginas 103-106 (1994) . De manera similar, la histamina y la bradiquinina también son liberadas en tejidos durante un traumatismo, Kimura, E. et al., Changes in Bradykinin Level in Coronar y Sinus Blood After the Experimental Occlusion of a Coronar y Arter y , Am. Heart J. 85, páginas 635647 (1973) ; Douglas (1985) ; Dray et al. (1993) .

Además, también es conocido que las prostaglandinas provocan dolor e inflamación. Los inhibidores de la ciclooxigenasa, por ejemplo el ibuprofeno, se utilizan comúnmente para bloquear la producción de prostaglandinas, reduciendo de esta manera el dolor e inflamación mediados por prostaglandinas, Flower, R.J. et al., Analgesic-Antipyretics and Antiinflammator y Agents; Drugs Employed in the Treatment of Gout, en: Goodman, L.S. et al., editor, The Pharmacological Basis of Therapeutics, MacMillan Publishing Company, New York, páginas 674-715 (1985) . Los inhibidores de la ciclooxigenasa están asociados con algunos efectos secundarios sistémicos adversos cuando se aplican convencionalmente. Por ejemplo, la indometacina o el cetorolac poseen efectos secundarios gastrointestinales y renales adversos bien reconocidos.

Tal como se ha discutido, la 5-HT, la histamina, la bradiquinina y las prostaglandinas pueden causar dolor e inflamación. Los diversos receptores a... [Seguir leyendo]

1. Composición para su utilización para la inhibición de manera perioperatoria del dolor y la inflamación en una herida durante un procedimiento artroscópico mediante la aplicación intraprocedimental de la composición 5 localmente a la herida, y en la que la composición comprende una solución de irrigación de una pluralidad de agentes inhibidores de la inflamación/del dolor en un vehículo líquido fisiológico, siendo seleccionados la pluralidad de agentes de entre antagonista del receptor de la serotonina 2, antagonista del receptor de la serotonina 3, antagonista del receptor de la histamina 1, agonista del receptor de la serotonina que actúa sobre los receptores 1A, 1B, 1D, 1F y/o 1E, un antagonista del receptor de la bradiquinina 1, un antagonista del receptor de la bradiquinina 2,

y un inhibidor de la ciclooxigenasa, resultando los agentes eficaces en conjunto para la inhibición del dolor y de la inflamación en la herida, en la que cada agente está incluido a una concentración para el suministro local que es inferior respecto a la concentración de cada agente que debería ser suministrada por vía sistémica para proporcionar el mismo efecto terapéutico en la herida.

2. Composición para su utilización según la reivindicación 1 que es una solución y en la que el medicamento está destinado a irrigar continuamente la herida con la solución durante el procedimiento.

3. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición comprende un inhibidor

de la ciclooxigenasa. 20

4. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición comprende un agonista del receptor de la serotonina que actúa sobre los receptores 1A, 1B, 1D, 1F y/o 1E.

5. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición comprende un 25 antagonista del receptor de la serotonina 2 o un antagonista del receptor de la serotonina 3.

6. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición comprende un antagonista del receptor de la histamina 1.

7. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que cada agente en la composición está incluido a una concentración no superior a 100.000 nanomolar, preferentemente no superior a 10.000 nanomolar.

8. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que un agente incluido en la solución es un 35 antagonista del receptor de la histamina H1, preferentemente en la que el agente es la amitriptilina.

9. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que un agente incluido en la solución es un antagonista del receptor de la serotonina 2, preferentemente en la que el agente es la amitriptilina.