Solución de irrigación y procedimiento para inhibir el dolor, la inflamación y los espasmos.

Composición para su utilización para la inhibición de manera perioperatoria del dolor y la inflamación en una herida durante un procedimiento artroscópico mediante la aplicación intraprocedimental de la composición localmente a la herida,

y en la que la composición comprende una solución de irrigación de una pluralidad de agentes inhibidores de la inflamación/del dolor en un vehículo líquido fisiológico, siendo seleccionados la pluralidad de agentes de entre antagonista del receptor de la serotonina 2, antagonista del receptor de la serotonina 3, antagonista del receptor de la histamina 1, agonista del receptor de la serotonina que actúa sobre los receptores 1A, 1B, 1D, 1F y/o 1E, un antagonista del receptor de la bradiquinina 1, un antagonista del receptor de la bradiquinina 2, y un inhibidor de la ciclooxigenasa, resultando los agentes eficaces en conjunto para la inhibición del dolor y de la inflamación en la herida, en la que cada agente está incluido a una concentración para el suministro local que es inferior respecto a la concentración de cada agente que debería ser suministrada por vía sistémica para proporcionar el mismo efecto terapéutico en la herida.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10182117.

Solicitante: OMEROS CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 201 Elliott Avenue West Seattle, WA 98119 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DEMOPULOS, GREGORY, A., HERZ, JEFFREY, M., PIERCE PALMER,PAMELA A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
  • A61K31/135 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
  • A61K31/352 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. canabinoles, metantelina.
  • A61K31/4045 A61K 31/00 […] › Indol-alquilaminas; Sus amidas, p. ej. serotonina, melatonina.
  • A61K31/407 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
  • A61K31/4164 A61K 31/00 […] › 1,3-Diazoles.
  • A61K31/4168 A61K 31/00 […] › teniendo un átomo de nitrógeno unido en posición 2, p. ej. clonidina.
  • A61K31/4174 A61K 31/00 […] › Arilalquilimidazoles, p. ej. oximetazolina, nafazolina, miconazol.
  • A61K31/4196 A61K 31/00 […] › 1,2,4-Triazoles.
  • A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61K31/439 A61K 31/00 […] › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • A61K31/4406 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 3, p. ej. zimeldina (ácido nicotínico A61K 31/455).
  • A61K31/4409 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 4, p. ej. isoniazida, iproniazida.
  • A61K31/4412 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo.
  • A61K31/4427 A61K 31/00 […] › conteniendo otros sistemas heterocíclicos.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/444 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona.
  • A61K31/48 A61K 31/00 […] › Derivados de la ergolina, p. ej. ácido lisérgico, ergotamina.
  • A61K31/498 A61K 31/00 […] › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinoxalina, fenazina.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/5375 A61K 31/00 […] › 1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina.
  • A61K31/538 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos.
  • A61K31/5415 A61K 31/00 […] › condensados en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. fenotiazina, clorpromazina, piroxicam.
  • A61K31/675 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfato de piridoxal.
  • A61K38/04 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34).
  • A61K38/06 A61K 38/00 […] › Tripéptidos.
  • A61K38/08 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
  • A61K38/12 A61K 38/00 […] › Péptidos cíclicos.
  • A61K38/17 A61K 38/00 […] › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61K38/22 A61K 38/00 […] › Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35).
  • A61K38/55 A61K 38/00 […] › Inhibidores de proteasas.
  • A61K38/57 A61K 38/00 […] › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61K38/58 A61K 38/00 […] › que provienen de sanguijuelas, p. ej.: hirudina, eglina.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61K9/08 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Soluciones.
  • A61P17/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para tratar heridas, úlceras, quemaduras, cicatrices, queloides o similares.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P41/00 A61P […] › Medicamentos utilizados en cirugía, p. ej. auxiliares quirúrgicos para prevenir adherencias o para la sustitución del humor vítreo.

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Fragmento de la descripción:

Solución de irrigación y procedimiento para inhibir el dolor, la inflamación y los espasmos.

I. Campo de la invención La presente invención se refiere a soluciones de irrigación quirúrgica, y particularmente a soluciones de irrigación quirúrgica para su utilización en la inhibición del dolor y la inflamación.

II. Antecedentes de la invención La artroscopia es un procedimiento quirúrgico en el que una cámara, unida a una fuente remota de luz y a un monitor de vídeo, se inserta en una articulación anatómica (por ejemplo la rodilla, hombro, etc.) por una pequeña incisión portal en la piel y cápsula articular suprayacentes. A través de incisiones portales similares pueden introducirse instrumentos quirúrgicos en la articulación, guiando su utilización mediante visualización artroscópica. A medida que ha mejorado la técnica de los artroscopistas, han podido llevarse a cabo artroscópicamente un número creciente de procedimientos operatorios, realizados en el pasado mediante técnica quirúrgica “abierta”. Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, meniscectiomías parciales y reconstrucciones de ligamentos de la rodilla, acromioplastias y desbridamientos de manguito de los rotadores en el hombro y sinovectomías en el codo. Como resultado de las crecientes indicaciones quirúrgicas y el desarrollo de artroscopios de pequeño diámetro, también se han convertido en rutinarias las artroscopias de muñeca y tobillo.

Durante cada artroscopia, se irriga continuamente la articulación con líquido fisiológico de irrigación (por ejemplo solución salina normal o solución lactato de Ringer) , distendiendo la cápsula articular y limpiando los residuos operatorios, proporcionando de esta manera una visualización intraarticular más clara. La patente US nº 4.504.493 de Marshall da a conocer una solución isomolar de glicerol en agua para una solución de irrigación no conductora y ópticamente transparente para artroscopia.

La irrigación también se utiliza en otros procedimientos, tales como en los procedimientos terapéuticos y diagnósticos y vasculares, en procedimientos urológicos y en el tratamiento de cualquier herida operatoria. En cada caso, se utiliza un líquido fisiológico para irrigar una herida o cavidad o conducto corporal. Los líquidos fisiológicos de irrigación convencionales no proporcionan efectos analgésicos o antiinflamatorios.

El alivio del dolor y padecimiento en los pacientes postoperatorios es un área de especial interés en medicina clínica, especialmente dado el creciente número de operaciones ambulatorias que se llevan a cabo cada año. Los agentes más ampliamente utilizados, los inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo el ibuprofeno) y los opiáceos (por ejemplo la morfina, el fentanilo) presentan efectos secundarios significativos, incluyendo la irritación/hemorragia gastrointestinal y la depresión respiratoria. La elevada incidencia de náuseas y vómitos relacionados con los opiáceos es especialmente problemática en el periodo postoperatorio. Los agentes terapéuticos destinados al tratamiento del dolor postoperatorio que simultáneamente evitan los efectos secundarios perjudiciales no son fáciles de desarrollar porque las dianas moleculares de estos agentes se encuentran distribuidas ampliamente en todo el cuerpo y median en diversas acciones fisiológicas. A pesar de la significativa necesidad clínica de inhibir el dolor y la inflamación, así como el vasoespasmo y el espasmo del músculo liso, no se han desarrollado procedimientos de administración de inhibidores del dolor, de la inflamación y de espasmos a dosis efectivas que simultáneamente minimicen los efectos secundarios sistémicos adversos. A título de ejemplo, los procedimientos convencionales de administración (es decir, intravenosos, orales o intramusculares) de los agonistas de los opiáceos a dosis terapéuticas con frecuencia están asociados a efectos secundarios adversos significativos, incluyendo la depresión respiratoria severa, cambios de humor, obnubilación mental, náuseas profundas y vómitos.

Los estudios anteriores han demostrado la capacidad de los agentes endógenos, tales como la serotonina (5-hidroxitriptamina, en ocasiones denominada en el presente documento “5-HT”) , bradiquinina e histamina, de producir dolor e inflamación. Sicuteri, F. et al., Serotonin-Bradykinin Potentiation in the Pain Receptors in Man, Life Sci. 4, páginas 309-316 (1965) ; Rosenthal, S.R., Histamine as the Chemical Mediator for Cutaneous Pain, J. Invest. Dermat. 69, páginas 98-105 (1977) ; Richardson, B.P. et al., Identification of Serotonin M-Receptor Subtypes and their Specific Blockade by a New Class of Drugs, Nature 316, páginas 126-131 (1985) ; Whalley, E.T. et al., The Effect of Kinin Agonists and Antagonists, Naunyn-Schmiedeb Arch. Pharmacol. 36, páginas 652-657 (1987) ; Lang, E. et al., Chemo-Sensitivity of Fine Afferents from Rat Skin In Vitro, J. Neurophysiol. 63, páginas 887-901 (1990) .

Por ejemplo, la 5-HT aplicada a la base de una ampolla en el ser humano (piel denudada) se ha demostrado que provoca dolor que puede ser inhibido mediante antagonistas del receptor 5-HT3, Richardson et al. (1985) . De manera similar, la bradiquinina aplicada periféricamente provoca dolor que puede ser bloqueado mediante antagonistas de los receptores de la bradiquinina, Sicuteri et al. (1965) ; Whalley et al. (1987) ; Dray, A. et al., Bradykinin and Inflammator y Pain, Trends Neurosci. 16, páginas 99-104 (1993) . Las histaminas aplicadas periféricamente producen vasodilatación, prurito y dolor que pueden ser inhibidos mediante antagonistas de los receptores de la histamina, Rosenthal (1977) ; Douglas, W.W., “Histamine and 5-Hydroxitr y ptamine (Serotonin) and their Antagonists”, en: Goodman, L.S. et al., editores, The Pharmacological Basis of Therapeutics, MacMillan Publishing Company, New

York, páginas 605-638 (1985) ; Rumore, M.M. et al., Analgesic Effects of Antihistaminics, Life Sci. 36, páginas 403416 (1985) . Se ha demostrado que las combinaciones de dichos tres agonistas (5-HT, bradiquinina e histamina) aplicados conjuntamente manifiestan un efecto sinérgico en la provocación de dolor, produciendo una señal de dolor intenso y duradero, Sicuteri et al. (1965) ; Richardson et al. (1985) ; Kessler, W. et al., Excitation of Cutaneous Afferent Nerve Endings In Vitro by a Combination of Inflammator y Mediators and Conditioning Effect of Substance P, Exp. Brain Res. 91, páginas 467-476 (1992) .

En el cuerpo, 5-HT se localiza en las plaquetas y en las neuronas centrales, la histamina se encuentra en los mastocitos y la bradiquinina es producida a partir de una molécula precursora más grande durante traumatismos de los tejidos, cambios de pH y de temperatura. Debido a que 5-HT puede ser liberado en grandes cantidades por las plaquetas en los sitios de lesión de los tejidos, produciendo niveles plasmáticos 20 veces más elevados que los niveles de reposo (Ashton, J.H. et al., Serotonin as a Mediator of Cyclic Flow Variations in Stenosed Canine Coronar y Arteries, Circulation 73, páginas 572-578 (1986) ) , es posible que el 5-HT endógeno desempeñe un papel en la producción de dolor, hiperalgesia e inflamación postoperatorios. De hecho, las plaquetas activadas se ha demostrado que excitan nociceptores periféricos in vitro, Ringkamp, M. et al., Activated Human Platelets in Plasma Excite Nociceptors in Rat Skin, In Vitro, Neurosci. Lett. 170, páginas 103-106 (1994) . De manera similar, la histamina y la bradiquinina también son liberadas en tejidos durante un traumatismo, Kimura, E. et al., Changes in Bradykinin Level in Coronar y Sinus Blood After the Experimental Occlusion of a Coronar y Arter y , Am. Heart J. 85, páginas 635647 (1973) ; Douglas (1985) ; Dray et al. (1993) .

Además, también es conocido que las prostaglandinas provocan dolor e inflamación. Los inhibidores de la ciclooxigenasa, por ejemplo el ibuprofeno, se utilizan comúnmente para bloquear la producción de prostaglandinas, reduciendo de esta manera el dolor e inflamación mediados por prostaglandinas, Flower, R.J. et al., Analgesic-Antipyretics and Antiinflammator y Agents; Drugs Employed in the Treatment of Gout, en: Goodman, L.S. et al., editor, The Pharmacological Basis of Therapeutics, MacMillan Publishing Company, New York, páginas 674-715 (1985) . Los inhibidores de la ciclooxigenasa están asociados con algunos efectos secundarios sistémicos adversos cuando se aplican convencionalmente. Por ejemplo, la indometacina o el cetorolac poseen efectos secundarios gastrointestinales y renales adversos bien reconocidos.

Tal como se ha discutido, la 5-HT, la histamina, la bradiquinina y las prostaglandinas pueden causar dolor e inflamación. Los diversos receptores a... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición para su utilización para la inhibición de manera perioperatoria del dolor y la inflamación en una herida durante un procedimiento artroscópico mediante la aplicación intraprocedimental de la composición 5 localmente a la herida, y en la que la composición comprende una solución de irrigación de una pluralidad de agentes inhibidores de la inflamación/del dolor en un vehículo líquido fisiológico, siendo seleccionados la pluralidad de agentes de entre antagonista del receptor de la serotonina 2, antagonista del receptor de la serotonina 3, antagonista del receptor de la histamina 1, agonista del receptor de la serotonina que actúa sobre los receptores 1A, 1B, 1D, 1F y/o 1E, un antagonista del receptor de la bradiquinina 1, un antagonista del receptor de la bradiquinina 2,

y un inhibidor de la ciclooxigenasa, resultando los agentes eficaces en conjunto para la inhibición del dolor y de la inflamación en la herida, en la que cada agente está incluido a una concentración para el suministro local que es inferior respecto a la concentración de cada agente que debería ser suministrada por vía sistémica para proporcionar el mismo efecto terapéutico en la herida.

2. Composición para su utilización según la reivindicación 1 que es una solución y en la que el medicamento está destinado a irrigar continuamente la herida con la solución durante el procedimiento.

3. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición comprende un inhibidor

de la ciclooxigenasa. 20

4. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición comprende un agonista del receptor de la serotonina que actúa sobre los receptores 1A, 1B, 1D, 1F y/o 1E.

5. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición comprende un 25 antagonista del receptor de la serotonina 2 o un antagonista del receptor de la serotonina 3.

6. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición comprende un antagonista del receptor de la histamina 1.

7. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que cada agente en la composición está incluido a una concentración no superior a 100.000 nanomolar, preferentemente no superior a 10.000 nanomolar.

8. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que un agente incluido en la solución es un 35 antagonista del receptor de la histamina H1, preferentemente en la que el agente es la amitriptilina.

9. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que un agente incluido en la solución es un antagonista del receptor de la serotonina 2, preferentemente en la que el agente es la amitriptilina.


 

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