Sistemas transdérmicos que contienen matrices adhesivas multicapa para modificar la administración de fármacos.

Una unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco que comprende:

(a) una capa de refuerzo impermeable a un fármaco a administrar por vía transdérmica;

(b) una primera matriz adhesiva polimérica que comprende un adhesivo acrílico, en contacto con la capa derefuerzo, que en su interior tiene disperso el fármaco y que tiene una primera velocidad inicial de administracióndel fármaco;

(c) una segunda matriz adhesiva polimérica que comprende un adhesivo de silicona o un adhesivo depoliisobutileno, en contacto con dicha primera matriz adhesiva polimérica, que en su interior tiene disperso elfármaco y que tiene una segunda velocidad inicial de administración del fármaco, donde dicha segunda velocidadinicial de administración es diferente de dicha primera velocidad inicial de administración, y donde la primeramatriz adhesiva polimérica administra dicho fármaco más lentamente que dicha segunda matriz adhesivapolimérica; y

(d) un revestimiento de liberación en contacto con la segunda matriz adhesiva polimérica;

donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste en: un fármaco cardiovascular, un esteroide androgénico, unestrógeno, un agente progestacional, un sedante, un somnífero, un analgésico, un anestésico, un agenteantiansiedad, un agente nutricional, un agente antiinflamatorio, un antihistamínico, un miótico, un agentedermatológico, un antiespasmódico, un antidepresivo, un fármaco anticanceroso, un fármaco antidiabético, unagente antiestrogénico, un fármaco antihormonal, un agente antiinfeccioso, un agente antialergénico, un agenteantipirético, un agente antimigraña, un tranquilizante y un agente antipsicótico.

Sistemas transdérmicos que contienen matrices adhesivas multicapa para modificar la administración de fármacos La presente invención se refiere sistemas de administración transdérmica, adhesivos, sensibles a presión, para la administración de un agente, tal como un fármaco, a través de la piel. Más específicamente, la presente invención se refiere a dichos sistemas que comprenden matrices adhesivas multicapa.

Un método bien conocido para la administración de determinados fármacos de una manera controlada a lo largo del tiempo es mediante el uso de una composición transdérmica, tal como un adhesivo sensible a presión que contiene el fármaco. Los sistemas de administración conocidos implican la incorporación del fármaco deseado en un vehículo, tal como una matriz polimérica y/o una formulación adhesiva sensible a presión. Se han encontrado problemas con dichos sistemas de administración que incluyen control insuficiente sobre la velocidad y duración de la absorción transdérmica y se han desarrollado diversas composiciones en esfuerzos para maximizar el control de la liberación de un fármaco deseado y la eficacia de la unidad de administración.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.023.084 se refiere a unidades de dosificación de adsorción transdérmica de estrógeno/progestina que comprende una capa de refuerzo, una capa polimérica adhesiva adyacente donde se disuelve o microdispersa al menos una dosis mínima eficaz de un estrógeno, y a la misma se adhiere una capa adhesiva donde se disuelven y/o microdispersan al menos dosis mínimas de progestina.

La Patente de Estados Unidos Nº 4.978.532 se refiere a una forma de dosificación para la administración de deshidroepiandroesterona (DHEA) a un paciente. La forma de dosificación tiene una matriz adhesiva que contiene un adhesivo de silicona sensible a presión de calidad médica, DHEA, y un mejorador de penetración para la DHEA.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.370.924 se refiere a un método para la fabricación de dispositivos transdérmicos multicapa de liberación de fármacos que divide el ensamblaje de los diversos componentes de administración de fármacos del dispositivo en sus funciones unitarias, y trata la unidades prefabricadas como módulos que más tarde se combinan para obtener el dispositivo transdérmico de administración de fármacos acabado.

El documento WO 95/24172 se refiere a un método para fabricar un dispositivo transdérmico de administración de fármacos para fármacos volátiles y termosensibles. El dispositivo contiene una capa compuesta de adhesivo que contiene el fármaco que tiene un material de refuerzo impermeable, laminado en su superficie distal, y un material de refuerzo impermeable despegable proximal, adaptado para extraer, para administrar un fármaco en la piel o mucosa,

laminado en su superficie proximal. El compuesto adhesivo comprende una capa adhesiva distal, una capa adhesiva proximal y una capa de fármaco en gel dispuesta entre ellas. El dispositivo se produce extruyendo el fármaco en forma de gel sobre al menos una superficie expuesta de un primer o segundo laminado adhesivo de tal manera que las capas adhesivas y el fármaco en gel se combinan para formar la capa compuesta adhesiva que contiene el fármaco que tiene las superficies distal y proximal cubiertas por los materiales de refuerzo respectivos. Este proceso es particularmente adaptable para la formulación de parches que contienen nicotina.

Aunque se han producido diversos sistemas de administración transdérmica comercialmente útiles, se buscan mejoras adicionales.

Sumario de la invención De acuerdo con la presente invención, una dosificación que contiene fármacos transdérmicos comprende:

a) una capa de refuerzo impermeable al fármaco a administrar por vía transdérmica; b) una primera matriz polimérica adhesiva que comprende un adhesivo acrílico, en contacto con la capa de refuerzo, que tiene disperso en su interior el fármaco y que tiene una primera velocidad inicial de administración del fármaco; c) una segunda matriz polimérica adhesiva que comprende un adhesivo de silicona o un adhesivo de poliisobutileno, en contacto con dicha primera matriz polimérica adhesiva, que tiene disperso en su interior el

fármaco y que tiene una segunda velocidad inicial de administración del fármaco, donde dicha segunda velocidad inicial de administración es diferente de dicha primera velocidad inicial de administración, y donde la primera matriz polimérica adhesiva administra dicho fármaco más lentamente que dicha segunda matriz polimérica adhesiva; y d) un revestimiento de liberación extraíble en contacto con la segunda matriz polimérica adhesiva, donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste en:

un fármaco cardiovascular, un esteroide androgénico, un estrógeno, un agente progestacional, un sedante, un somnífero, un analgésico, un anestésico, un agente antiansiedad, un agente nutricional, un agente antiinflamatorio, un antihistamínico, un miótico, un agente dermatológico, un antiespasmódico, un 65 antidepresivo, un fármaco anticanceroso, un fármaco antidiabético, un agente antiestrogénico, un fármaco antihormonal, un agente antiinfeccioso, un agente antialergénico, un agente antipirético, un agente antimigraña, un tranquilizante y un agente antipsicótico.

Un método para administrar un fármaco por vía transdérmica a un individuo que necesite dicha administración comprende aplicar en la piel del individuo dicha unidad de dosificación transdérmica.

La primera matriz polimérica adhesiva libera el fármaco más lentamente que la segunda matriz polimérica adhesiva. A través de la selección de las dos matrices, el perfil de administración del fármaco a través de la piel puede modificarse y controlarse selectivamente hasta un grado que no es posible con dispositivos de administración que tan sólo comprenden una sola matriz adhesiva.

Si se desea, las composiciones pueden contener o emplear adicionalmente otros ingredientes conocidos para su uso en adhesivos sensibles a presión, que incluyen agentes reticulantes, plastificantes, adherentes, cargas, antioxidantes y excipientes o mejoradores de penetración.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un gráfico que muestra el flujo transdérmico (velocidad de administración) de tres matrices, incluyendo una matriz bicapa de acuerdo con la presente invención.

La Figura 2 es un gráfico que muestra la administración acumulativa de las tres matrices de la Figura 1.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a composiciones dérmicas adecuadas para la administración de un fármaco a través de la piel. Las composiciones permiten la administración muy controlada del fármaco a través de la única combinación de dos o más matrices adhesivas diferentes que pueden seleccionarse y estratificarse para proporcionar un perfil de administración farmacológica deseado.

Específicamente, las composiciones de la presente invención comprenden:

a) una capa de refuerzo impermeable al fármaco a administrar por vía transdérmica; b) una primera matriz polimérica adhesiva, en contacto con la capa de refuerzo, que tiene disperso en su interior el fármaco y que tiene una primera velocidad inicial de administración del fármaco; c) una segunda matriz polimérica adhesiva, en contacto con dicha primera matriz polimérica adhesiva, que tiene dispersa en su interior el fármaco y que tiene una segunda velocidad inicial de administración del fármaco; y d) un revestimiento de liberación extraíble en contacto con la segunda matriz polimérica adhesiva.

La primera y segunda matriz polimérica adhesiva en una composición de dos matrices también se denominarán capa adhesiva de anclaje y capa adhesiva en contacto con la piel, respectivamente. Estas se seleccionan de tal manera que exista una diferencia significativa en la velocidad de administración del fármaco desde cada capa. Además, las dos capas adhesivas también pueden seleccionarse de tal manera que en cada una de las dos capas exista una diferencia significativa en una o más características físicas distintas, tales como la solubilidad, la miscibilidad o la estabilidad del fármaco o excipientes deseados, que adicionalmente puede influir en la administración del fármaco a partir de la composición y a través de la piel de la persona que lleva puesta la composición. Como se usa en el presente documento, “diferencia significativa” significa una diferencia en la administración del fármaco de al menos aproximadamente 10%-100%, preferentemente al menos aproximadamente 15%-60%, entre las dos matrices o capas adhesivas. La diferencia deseada... [Seguir leyendo]

1. Una unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco que comprende:

(a) una capa de refuerzo impermeable a un fármaco a administrar por vía transdérmica;

(b) una primera matriz adhesiva polimérica que comprende un adhesivo acrílico, en contacto con la capa de refuerzo, que en su interior tiene disperso el fármaco y que tiene una primera velocidad inicial de administración del fármaco;

(c) una segunda matriz adhesiva polimérica que comprende un adhesivo de silicona o un adhesivo de poliisobutileno, en contacto con dicha primera matriz adhesiva polimérica, que en su interior tiene disperso el fármaco y que tiene una segunda velocidad inicial de administración del fármaco, donde dicha segunda velocidad inicial de administración es diferente de dicha primera velocidad inicial de administración, y donde la primera matriz adhesiva polimérica administra dicho fármaco más lentamente que dicha segunda matriz adhesiva polimérica; y

(d) un revestimiento de liberación en contacto con la segunda matriz adhesiva polimérica;

donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste en: un fármaco cardiovascular, un esteroide androgénico, un estrógeno, un agente progestacional, un sedante, un somnífero, un analgésico, un anestésico, un agente antiansiedad, un agente nutricional, un agente antiinflamatorio, un antihistamínico, un miótico, un agente dermatológico, un antiespasmódico, un antidepresivo, un fármaco anticanceroso, un fármaco antidiabético, un agente antiestrogénico, un fármaco antihormonal, un agente antiinfeccioso, un agente antialergénico, un agente antipirético, un agente antimigraña, un tranquilizante y un agente antipsicótico.

2. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el fármaco cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en: nitroglicerina, propanolol, isosórbido dinitrato, isosórbido mononitrato, diltizaem, nifedipina, procainamida y clonidina.

3. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el esteroide androgénico es testosterona, metiltestoterona o fluoximesterona.

4. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el estrógeno se selecciona del grupo que consiste: estrógeno conjugado, estrógeno esterificado, etropipato, 17-∀ estradiol, 17-∀ estradiol valerato, equilin, mestranol, estrona, estriol y dietilestilbestrol.

5. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el agente progestacional se selecciona del grupo que consiste en: progesterona, 19-norprogesterona, noretindrona, acetato de norentindrona, melengestrol cloradinona, etisterona, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, noretinodrel, acetato de megestrol y acetato de etinoldiol

6. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el sedante se selecciona del grupo que consiste en: hidrato de cloral, haloperidol, pentobarbital, fenobarbitol y secobarbital.

7. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el analgésico se

selecciona del grupo que consiste en: un opiáceo, un opioide, codeína, fentanilo y un análogo de fentanilo. 45

8. La unidad de dosificación transdérmica que contiene el fármaco de la reivindicación 1, donde el anestésico se selecciona del grupo que consiste en: lidocaína, dibucaína y benzocaína.

9. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el agente antiansiedad es una benzodiacepina.

10. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el agente nutricional se selecciona del grupo que consiste en: una vitamina, un aminoácido esencial y una grasa esencial.

11. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en: hidrocortisona, cortisona, dexametasona, prednisolona, prednisona, halcinonida, metilprednisolona, fludrocortisona, corticosterona, parametasona, ibuprofeno, naxopreno, fenopreno, fenbufeno, indoprofeno, ácido salicílico, metil salicilato, sulindac, ácido mefenámico, piroxicam, indonisilona y tolmetina.

12. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el antihistamínico se selecciona del grupo que consiste en: difenilhidramina, triprolidina, clorciclizina, prometazina, ciclizina, clorprenalina, terrrenadina, fenilpropanolamina y clorfeniramina.

13. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el mitótico es pilocarpina.

14. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el agente dermatológico es vitamina A o vitamina E.

15. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el antiespasmódico 5 se selecciona del grupo que consiste en: atropina, metantelina, papaverina, cinamedrina y metoscopolamina.

16. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en isocaboxazid, fenelzina, imipramina, amitriptilena, trimepramina, doxepina, desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina y maprotilina.

17. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el agente antidiabético es insulina.

18. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el fármaco 15 antihormona es tamoxifeno o la gonadotropina coriónica humana.

19. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el agente antiinfeccioso es un antibiótico o un agente antiviral.

20. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 19, donde el antibiótico se selecciona en el grupo que consiste en tetraciclina, cloramfenicol, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfaoxazol y eritromicina.

21. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 19, donde el agente antiviral es 25 idoxuridina.

22. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el agente antialergénico es antazolina, metapirileno o pirilamina.

23. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el agente antipirético es aspirina o salicilamida.

24. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el agente antimigraña

es dihidroergotamina o pizotilina. 35

25. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde el tranquilizante se selecciona del grupo que consiste en: reserpina, clorpromazina y benzodiazepinas.

26. La unidad de dosificación transdérmica que contiene el fármaco de la reivindicación 1, donde el agente antipsicótico se selecciona del grupo que consiste: haloperidol, loxapina, molindona, tiotixeno, pimozida, risperidona, fumarato de quetiapina, olanzapina y derivados de fenotiazina.

27. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde dicho adhesivo de

silicona comprende un adhesivo de silicona convencional o un adhesivo de silicona compatible con aminas. 45

28. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde dicho adhesivo de poliisobutileno comprende una mezcla de un poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular de al menos 1.000.000 y un poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 100 pero menos de 1.000.000.

29. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 28, donde dicho poliisobutileno de alto peso molecular comprende entre aproximadamente el 20% y el 80% en peso del poliisobutileno total y dicho poliisobutileno de bajo peso molecular comprende entre aproximadamente el 20% y 80% en peso del poliisobutileno total.

30. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde dicho adhesivo acrílico comprende polímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, N-butilacrilato, n-butilmetacrilato, hexilacrilato, 2etil butil acrilato, isoctil acrilato, 2-etilhexil acrilato, 2-etilhexil metacrilato, decil acrilato, decil metacrilato, dodecil acrilato, dodecil metacrilato, tridecil acrilato o tridecil metacrilato.

31. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, donde dicho adhesivo acrílico comprende un adhesivo acrílico carboxifuncional reticulado, un adhesivo acrílico carboxifuncional no reticulado, un adhesivo hidroxifuncional reticulado, un adhesivo hidroxifuncional no reticulado, un adhesivo injertado

o un adhesivo no funcional. 65

32. La unidad de dosificación transdérmica que contiene fármaco de la reivindicación 1, que adicionalmente comprende al menos una matriz adhesiva adicional, laminada entre dichas primera y segunda matrices adhesivas poliméricas, donde se dispersa el fármaco; teniendo cada una de dichas matrices adhesivas adicionales una velocidad inicial de administración del fármaco; donde dichas velocidades iniciales de administración de al menos dos de dichas matrices son diferentes entre sí.

Figura 1: Flujo Transdérmico (Velocidad de Administración)

Figura 2: Administración acumulativa