Sistema terapéutico transdermal con elevada tasa de aprovechamiento de la sustancia activa y precisión de dosificación.

Sistema terapéutico transdermal para la administración de al menos una sustancia activa farmacéutica no volátil a temperatura ambiente a una dosis diaria de a lo sumo 30 mg,

que comprende una capa de respaldo alejada de la piel e impermeable para la o las sustancias activas, una capa alejada de la piel contigua, una capa de contacto con la piel adhesiva colindante con la capa alejada de la piel y una capa protectora desprendible de esta última e impermeable para la o las sustancias activas, caracterizado por que

a) la capa de contacto con la piel se compone de copolímeros de acrilato, presenta un peso de revestimiento de 20 - 30 g/m2 y contiene la parte predominante de la sustancia activa o las sustancias activas incorporadas en la capa alejada de la piel durante la preparación del sistema, y

b) la capa alejada de la piel se compone de poliisobutilenos y presenta un peso de revestimiento de 100 - 200 g/m2.

Sistema terapéutico transdermal con elevada tasa de aprovechamiento de la sustancia activa y precisión de dosificación Sistemas terapéuticos transdermales (TTS) se han introducido en la terapia de hace una serie de años. Como referencia para la aplicación, en particular en el sector de la terapia del dolor, se remite a la bibliografía (B. Asmussen, Transdermale Therapeutische System-Eigenschaften und Anwendungen; en: Likar, Rudolf: Praxis der transdermalen Schmerztherapie 1ª edición-Bremen 2002) .

En particular para sustancias activas muy activas con dosis diarias inferiores a 30 mg, incluso aún inferiores a 5 mg se han introducido en la terapia transdermal en los últimos años una serie de sustancias activas: nicotina, fentanilo, buprenorfina, nitroglicerol, estradiol, rotigotina, por nombrar sólo unos cuantos ejemplos. Para todas estas sustancias se han utilizado sistemas planos utilizando al menos uno de los grupos de polímeros polímeros de silicona, masas adhesivas de poliisobutileno o masas adhesivas de poliacrilato. Debido a las favorables posibilidades de reaccionar, mediante una correspondiente derivatización, a los requisitos de las sustancias activas y debido al pegado, en general suficiente sin aditivos adicionales, sobre la piel, se utilizan en particular polímeros de acrilato, preferiblemente para sistemas terapéuticos transdermales. Ejemplos de ellos son, en particular, el Durogesic SMAT®, recientemente introducido, así como numerosos TTS se fentanilo genéricos que han sido introducidos en el mercado en Alemania en los años 2005 y 2006 por las razones sociales Ratiopharm y Hexal. Pero también se han puesto a disposición sobre la piel humana otras sustancias activas, preferiblemente con el principio polimérico, copolímero de ácido acrílico. Así, se han introducido con éxito en el mercado sistemas terapéuticos transdermales con nicotina (Nicotinel®-TTS) , buprenorfina (Transtec®, Grünenthal) y estradiol (Estraderm MX®, Novartis) .

Estructuras de sistemas transdermales de este tipo contienen una o varias capas, otorgándose particularmente importancia en los últimos años, en particular, al aspecto del control de aportación a través de los sistemas propiamente dichos. Estructuras típicas de tiempos anteriores han previsto, por lo tanto, una separación en la capa adhesiva, capa de membrana y capa de reserva, en las que la parte esencial de sustancia activa estaba contenida en la capa de reserva.

Todos estos sistemas tienen en común el que a menudo puede ser administrada por vía transdermal sólo una muy pequeña parte de la sustancia activa puesta a disposición, por lo tanto es relativamente baja la denominada tasa de aprovechamiento del sistema. Esto tiene particular importancia en el caso de sistemas terapéuticos transdermales que contienen sustancias activas costosas, en particular nuevas sustancias activas sintéticas tales como rotigotina, fentanilo, buprenorfina o sufentanilo.

A la exigencia de alcanzar una elevada tasa de aprovechamiento de la sustancia activa se opone el requisito de un gran grosor de capa (peso de revestimiento) de las capas adhesivas y de las capas de reserva, necesario para la fuerza adhesiva y la capacidad de producción, así como la propiedad de la mayoría de las masas adhesivas de desprender una elevada parte de sustancia activa antes de que se alcance la elevada actividad termodinámica (próxima a la solubilidad de saturación) necesaria para el empleo transdermal.

El requisito de grandes grosores de capa, junto con elevadas solubilidades de saturación de las sustancias activas en los polímeros condiciona desgraciadamente el elevado empleo de sustancias activas, indeseado, de la mayoría de los sistemas terapéuticos transdermales. A modo de ejemplo, se pueden mencionar para el estado de la técnica en el sector de sistemas transdermales con aprovechamiento limitado de la sustancia activa, p. ej., el documento US 5.240.711, en el que, bajo la adición de otros componentes, se describen matrices de poliacrilato con 0, 1-20% de base de buprenorfina. El documento US 6.090.405 describe sistemas transdermales para buprenorfina que contienen un copolímero de acrilato y partículas de polímero acrílico reticuladas contenidas en el mismo. El documento WO 03/018075 describe un sistema terapéutico transdermal con fentanilo o sustancias relacionadas como sustancia activa que contiene una capa de matriz a base de poliacrilato. Por motivos de una mayor tasa de aprovechamiento de la sustancia activa se elige en este caso un copolímero exento de grupos ácido acrílico, dado que, de lo contrario, se incrementa demasiado la solubilidad de fentanilo y sustancias activas similares, requerida por los efectos de pares de iones, por parte de grupos carboxilo.

El documento WO 03/097020 describe un sistema bicapa, en el que la capa del lado de la piel presenta una afinidad menor por la sustancia activa que la capa alejada de la piel y, al mismo tiempo, presenta un mayor grosor de capa.

El objetivo conforme a la enseñanza técnica de esta publicación es alcanzar una tasa de entrega constante a lo largo de períodos de tiempo prolongados. Con ello, se tolera además absolutamente una escasa tasa de aprovechamiento mediante la sustancia activa remanente en la capa alejada de la piel que se disuelve mejor.

El documento EP 1 137 406 B1 describe un emplasto para la aplicación transdermal de sustancias activas volátiles, en particular de nicotina. El emplasto es de dos capas, componiéndose la capa más alejada de la piel de un material adhesivo de silicona con contenido en sustancia activa, la capa de contacto con la piel se compone de un adhesivo acrílico, y ambas capas presentan aproximadamente el mismo grosor. Se señala que después de la estratificación y de alcanzar un equilibrio, la capa de adhesivo acrílico contiene asimismo una parte de la sustancia activa, a saber, aproximadamente 2, 5 a 3, 0% en peso.

Junto a los factores de rentabilidad antes descritos, también desempeñan un gran papel de manera creciente requisitos restrictivos de las Autoridades de autorización en cuanto a la exactitud de dosificación de sistemas terapéuticos transdermales. Así, en el caso de procedimientos de dosificación que se pueden llevar a cabo de forma rentable se pueden alcanzar precisiones de revestimiento con una desviación típica de aproximadamente +/-5 g/m2. En el caso de los pesos por unidad de superficie habituales según el estado de la técnica de aproximadamente 50100 g/m2, las dispersiones para la exactitud del revestimiento y posteriormente el contenido en sustancia activa del TTS troquelado se encuentran según ello en el intervalo entre 5 y 10%. Esta exactitud era absolutamente suficiente en el caso de los hasta ahora procedimientos de autorización farmacéuticos. Con la monografía de la Farmacopea Europea revisada en el año 2005 se exigen, sin embargo, exactitudes con hasta una desviación típica inferior a 3%, cuando la posición central del peso de la capa alcanzado se desvía hasta 10% del valor exigido. Este requisito ya no hace económicamente posible revestir con grosores de capa de aproximadamente 50 g/m2, según la enseñanza del documento WO 03/018075, un sistema de poliacrilato monolítico con un contenido en sustancia activa de 5%, dado que el sistema descrito, en relación con la exactitud de dosificación, no obtendría previsiblemente una autorización farmacéutica por parte de las Autoridades.

El documento WO 0241878 describe un sistema terapéutico transdermal multicapa, constituido por una capa de respaldo, una capa que contiene la sustancia activa, una capa adhesiva y una capa protectora. La capa de sustancia activa puede consistir en un polímero elegido de una pluralidad de diferentes polímeros, entre otros, también de poliisobutileno, la capa adhesiva puede consistir en resinas acrílicas o metacrílicas. La misión principal del sistema descrito es alcanzar una dosificación más precisa de la sustancia activa; este problema se resuelve esencialmente debido a que varias unidades de emplasto pequeñas se reúnen para formar un sistema mayor. El sistema no posee capas de sustancia activa y de contacto con la piel de diferente grosor o bien capas con distintos pesos de revestimiento.

El documento WO 02069940 describe sistemas terapéuticos transdermales con contenido en nicotina que se distinguen por una flexibilidad particularmente elevada. Se componen de una capa de respaldo, dos capas de matriz con contenido en nicotina y una capa protectora, en donde las capas de matriz se componen sólo de copolímeros de (met) acrilato de diferente grosor. No se proporcionan datos con respecto a los pesos de revestimiento ni a su relación entre los mismos.

Por otra parte, el experto en la materia prefiere polímeros que... [Seguir leyendo]

1. Sistema terapéutico transdermal para la administración de al menos una sustancia activa farmacéutica no volátil a temperatura ambiente a una dosis diaria de a lo sumo 30 mg, que comprende una capa de respaldo alejada de la piel e impermeable para la o las sustancias activas, una capa alejada de la piel contigua, una capa de contacto con la piel adhesiva colindante con la capa alejada de la piel y una capa protectora desprendible de esta última e impermeable para la o las sustancias activas, caracterizado por que

a) la capa de contacto con la piel se compone de copolímeros de acrilato, presenta un peso de revestimiento d.

20. 30 g/m2 y contiene la parte predominante de la sustancia activa o las sustancias activas incorporadas en la capa alejada de la piel durante la preparación del sistema, y b) la capa alejada de la piel se compone de poliisobutilenos y presenta un peso de revestimiento d.

100. 200 g/m2.

2. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 1, caracterizado por que la relación del peso de revestimiento de la capa alejada de la piel a la capa de contacto con la piel es de al menos 2:1.

3. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 2, caracterizado por que la relación es 3:1 a 5:1.

4. Sistema terapéutico transdermal según al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la o las sustancias activas, después de la producción del sistema y de la compensación de la difusión migran en una parte predominante desde la capa alejada de la piel a la capa de contacto con la piel.

5. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 1, caracterizado por que la base de polímero de la capa de contacto con la piel se compone de copolímeros de los monómeros elegidos del grupo ácido acrílico, ácido metacrílico, éster del ácido acrílico, éster del ácido metacrílico y compuestos vinílicos.

6. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 5, caracterizado por que el compuesto vinílico es acetato de vinilo.

7. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 1, caracterizado por que la o las sustancias activas son analgésicos.

8. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 7, caracterizado por que al menos una de las sustancias activas es un opioide.

9. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 8, caracterizado por que el opioide es fentanilo y/o uno de sus derivados.

10. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 9, caracterizado por que el derivado de fentanilo es alfentanilo, sufentanilo o remifentanilo.

11. Procedimiento para la producción de un sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 1, caracterizado por que la o las sustancias activas disueltas en un disolvente o mezcla de disolventes volátiles adecuados se mezcla

o mezclan con la masa de polímero a base de poliisobutilenos prevista para la capa alejada de la piel, la mezcla obtenida se aplica uniformemente en un grosor de capa de al menos 200 m sobre una película de material sintético siliconizada, el estratificado obtenido se cubre, después del secado y de la evaporación del disolvente, con la capa de respaldo y, después de separar la película de material sintético siliconizada, se estratifica sobre la capa alejada de la piel la capa de contacto con la piel así como la capa protectora desprendible, de manera que la capa alejada de la piel con contenido en sustancias activas y la capa de contacto con la piel adhesiva se sitúan una sobre otra.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por que la capa alejada de la piel y la capa de contacto con la piel se estratifican una sobre otra, de manera que se posibilita la migración de la sustancia activa o de las sustancias activa desde la primera a la última.

13. Procedimiento según las reivindicaciones 11 a 12, caracterizado por que la capa alejada de la piel presenta un peso de revestimiento d.

100. 200 g/m2 y la capa de contacto con la piel presenta un peso de revestimiento de 20 30 g/m2.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado por que la relación del peso de revestimiento de la capa alejada de la piel a la capa de contacto con la piel es de al menos 2:1.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado por que la relación es 3:1 a 5:1.

16. Procedimiento según las reivindicaciones 11-15, caracterizado por que el opioide es fentanilo y/o un derivado de 5 fentanilo.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado por que el derivado de fentanilo es alfentanilo, sufentanilo o remifentanilo.