Sistema y método para la reducción de los compuestos orgánicos pequeños de los hemoderivados.

Un sistema para usar en el tratamiento de un hemoderivado que contiene un agente inactivante de patógenosque comprende una carcasa biocompatible y un medio adsorbente que tiene(1) partículas de resina adsorbente muy porosas capaces de adsorber el agente inactivante de patógenos;

(2) una matriz inerte en la que las partículas de resina adsorbente están inmovilizadas;en donde el sistema está configurado como un aparato de flujo continuo y las partículas adsorbentes inmovilizadastienen un diámetro entre aproximadamente 10μm y aproximadamente 20μm;

en donde el compuesto inactivante de patógenos es compuesto orgánico pequeño seleccionado de un psoraleno, underivado de psoraleno, un colorante de tiazina, una acridina, un derivado de acridina, un colorante de xanteno, uncolorante de tiazina, tioglicolato de metilo, ácido tioláctico, tiofenol, 2-mercaptopiridina, 3-mercapto-2-butanol, 2-mercaptobenzotiazol, ácido tiosalicílico, ácido tióctico, o productos de fotoactivación;

y en donde dicho hemoderivado mantiene sustancialmente una actividad biológica deseada después de tratamientocon dicho sistema.

Sistema y método para la reducción de los compuestos orgánicos pequeños de los hemoderivados Campo de la invención La presente invención se refiere a métodos y dispositivos para reducir los compuestos orgánicos pequeños de los hemoderivados.

Antecedentes de la invención Existe un amplio campo de investigación en relación con la eliminación de sustancias de los hemoderivados. La mayor parte de esta investigación se dirige a la reducción de glóbulos blancos. Véase, p. ej., M.N. Boomgaard et al., Transfusion 34:311 (1994) ; F. Bertolini et al., Vox Sang 62:82 (1992) ; y A.M. Joustra-Dijkhuis et al., Vox Sang 67:22 (1994) . La filtración de las plaquetas es el método más común usado en la reducción de glóbulos blancos de concentrados de plaquetas. Véase, p. ej., M. Böck et al., Transfusion 31:333 (1991) (Sepacell PL-5A, Asahi, Tokyo, Japan) ; J.D. Sweeney et al., Transfusion 35:131 (1995) (Leukotrap PL, Miles Inc., Covina, CA) ; y M. van Marwijk et al., Transfusion 30:34 (1990) (Cellselect, NPBI, Emmer-Compascuum, The Netherlands; Immugard Ig-500, Terumo, Tokyo, Japan) . Sin embargo, estos mecanismos de filtración actuales no se pueden llevar a la eliminación de compuestos de peso molecular relativamente bajo que incluyen, por ejemplo, psoralenos, productos de fotoadición y otros compuestos usados habitualmente para tratar fluidos biológicos.

El procedimiento de adsorción se ha usado para aislar componentes selectivos de la sangre sobre polímeros de fosfolípidos. Por ejemplo, se han evaluado las interacciones de varios copolímeros con diferentes cargas eléctricas con componentes de la sangre, incluyendo la adhesión de plaquetas y la adsorción de proteínas. K. Ishihara et al., J. Biomed. Mat. Res. 28:1347 (1994) . Sin embargo, estos polímeros no están diseñados para la adsorción de compuestos de bajo peso molecular.

Diferentes medios de diálisis pueden separar compuestos de bajo peso molecular del plasma y la sangre entera. Por ejemplo, la diálisis puede separar con éxito toxinas de bajo peso molecular y compuestos farmacéuticos. Por lo tanto, se puede usar la diálisis para separar, por ejemplo, psoralenos, y fotoproductos de psoralenos de los hemoderivados. Desgraciadamente, los procedimientos de diálisis actuales implican dispositivos muy complicados y caros. Como tales, el uso de las máquinas de diálisis no sería práctica para la descontaminación de un volumen grande de hemoderivados.

El uso de poliestireno-divinilbenceno, gel de sílice y polímeros de éster acrílico para la adsorción de azul de metileno se ha descrito previamente. Por ejemplo, la publicación PCT nº WO 91/03933 describe estudios discontinuos con resina adsorbente libre (p. ej., Amberlites (Rohm and Haas (Frankfurt, Alemania) y Bio Beads (Bio-Rad Laboratories (Munich, Alemania) ) . Sin embargo, sin la separación muy cuidadosa de la resina adsorbente después de exposición a los hemoderivados, estos métodos tienen el riesgo de transfusión de las partículas de resina.

Además, también se han descrito dispositivos y procedimientos para separar leucocitos y agentes de inactivación víricos (p. ej., psoralenos, hipericina, y colorantes tales como azul de metileno, azul de toluidina y cristal violeta) . Específicamente, la publicación PCT nº WO 95/18665 describe un filtro que comprende una banda textil colocada que incluye un sustrato polimérico mecánicamente estable. La propia banda comprende fibras textiles entrelazadas formando una matriz con espacios y partículas fibriladas dispuestas dentro de los espacios. Sin embargo, este dispositivo produce una disminución significativa en la actividad del factor XI.

Por lo tanto, se necesitan medios más sencillos, más seguros y más económicos para reducir la concentración de compuestos orgánicos pequeños en un fluido biológico mientras que se mantiene sustancialmente la actividad biológica del fluido purificado.

Descripción de la invención La presente invención contempla un dispositivo para reducir la concentración de compuestos orgánicos pequeños en hemoderivados mientras que se mantiene sustancialmente una actividad biológica deseada del hemoderivado, comprendiendo el dispositivo partículas adsorbentes muy porosas, y en donde las partículas adsorbentes están inmovilizadas por una matriz inerte. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un sistema para usar en el tratamiento de un hemoderivado que contiene un agente inactivante de patógenos, que comprende una carcasa biocompatible y un medio adsorbente, de acuerdo con la reivindicación 1.

En una realización, la matriz inerte puede sr una red de fibras o un medio sinterizado.

La inmovilización de partículas adsorbentes en una matriz para reducir la concentración de compuestos orgánicos pequeños en hemoderivados, tiene varios beneficios y ventajas frente a sistemas existentes. Una ventaja es la reducción en el escape de partículas adsorbentes sueltas en los hemoderivados, lo que a su vez produce un hemoderivado más seguro. Otra ventaja es la capacidad potenciada de las partículas adsorbentes de adsorber compuestos orgánicos pequeños debido en parte a la eliminación de problemas de aglutinación asociados con

partículas no inmovilizadas cuando se usan con hemoderivados, por ejemplo, materiales que comprenden glóbulos rojos. Una ventaja adicional es la reducción en los problemas asociados con el manejo de las partículas de adsorbente sueltas; simplificando, de esta forma, la fabricación. Un beneficio sorprendente de usar partículas adsorbentes inmovilizadas por una matriz inerte es la reducción del daño a los hemoderivados que contienen membranas almacenados, por ejemplo, plaquetas, glóbulos rojos y glóbulos blancos.

En otra realización, las partículas adsorbentes tienen una superficie específica mayor que aproximadamente 750 m2/g. En otra realización, las partículas adsorbentes pueden tener una superficie específica mayor de aproximadamente 1000 m2/g.

Los autores de la invención también describen un dispositivo discontinuo en el que las partículas adsorbentes son menores de aproximadamente 1200 !m de diámetro y mayores que 300 !m de diámetro.

Los autores de la invención describen que las partículas adsorbentes comprenden compuestos poliaromáticos o carbón activado. En una realización, los compuestos poliaromáticos están incluidos en redes de copolímero de poliestireno-divinilbenceno hiperreticulado.

Los autores de la invención también describen un dispositivo que reduce la concentración de acridinas, derivados de acridina, azul de metileno o tioles en un hemoderivado. También está contemplado un dispositivo que reduce la concentración de psoralenos, derivados de psoralenos, incluyendo, por ejemplo, 4'- (4-amino-2-oxa) butil-4, 5', 8trimetilpsoraleno, isopsoralenos o aminopsoralenos. El hemoderivado se puede seleccionar del grupo que consiste en plaquetas, glóbulos rojos o plasma.

Como un componente adicional, los autores de la invención describen que el dispositivo comprende además una bolsa de sangre.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, los autores de la invención proporcionan un método para reducir un compuesto inactivante de patógenos con el sistema de la invención, como se define en la reivindicación 15.

En una realización, las partículas adsorbentes tienen una superficie específica mayor que aproximadamente 750 m2/g. En otra realización, las partículas adsorbentes pueden tener una superficie específica mayor de aproximadamente 1000 m2/g.

Los autores de la invención describen que las partículas adsorbentes comprenden compuestos poliaromáticos o carbón activado. En una realización, los compuestos poliaromáticos están incluidos en redes de copolímero de poliestireno-divinilbenceno hiperreticulado.

La presente descripción también contempla un método para inactivar patógenos en disolución, en donde el método comprende: a) proporcionar, en cualquier orden: i) un compuesto cíclico, ii) una disolución que se sospecha que está contaminada con los patógenos, y iii) resina fibrizada; b) tratar la disolución con el compuesto cíclico para así crear un producto de disolución tratada en donde los patógenos están inactivados; y c) poner en contacto el producto de disolución tratada con la resina fibrizada, comprendiendo la mejora un dispositivo para reducir la concentración de compuestos orgánicos pequeños en un hemoderivado, mientras que se mantiene sustancialmente la actividad biológica deseada del hemoderivado, comprendiendo el dispositivo partículas adsorbentes muy porosas, y en donde las partículas adsorbentes están inmovilizadas por una matriz inerte.

La presente descripción... [Seguir leyendo]

1. Un sistema para usar en el tratamiento de un hemoderivado que contiene un agente inactivante de patógenos que comprende una carcasa biocompatible y un medio adsorbente que tiene

(1) partículas de resina adsorbente muy porosas capaces de adsorber el agente inactivante de patógenos;

(2) una matriz inerte en la que las partículas de resina adsorbente están inmovilizadas;

en donde el sistema está configurado como un aparato de flujo continuo y las partículas adsorbentes inmovilizadas tienen un diámetro entre aproximadamente 10 !m y aproximadamente 20 !m;

en donde el compuesto inactivante de patógenos es compuesto orgánico pequeño seleccionado de un psoraleno, un derivado de psoraleno, un colorante de tiazina, una acridina, un derivado de acridina, un colorante de xanteno, un colorante de tiazina, tioglicolato de metilo, ácido tioláctico, tiofenol, 2-mercaptopiridina, 3-mercapto-2-butanol, 2mercaptobenzotiazol, ácido tiosalicílico, ácido tióctico, o productos de fotoactivación;

y en donde dicho hemoderivado mantiene sustancialmente una actividad biológica deseada después de tratamiento con dicho sistema.

2. Un sistema según la reivindicación 1, en donde la matriz inerte comprende una red de fibras.

3. Un sistema según la reivindicación 1, en donde el sistema comprende además un medio de retención de partículas.

4. Un sistema según la reivindicación 3, en donde el medio de retención de partículas está colocado dentro de dicha carcasa.

5. Un sistema según la reivindicación 1, en donde el tamaño de poros de las partículas de resina adsorbentes esentre 25 y 800 Å.

6. Un sistema según la reivindicación 1 o reivindicación 5, en donde las partículas de resina adsorbentes tienen una superficie específica entre 300 y 1100 m2/g.

7. Un sistema según la reivindicación 1, en donde el medio adsorbente contien.

2. 70% en peso de dichas partículas de resina adsorbentes.

8. Un sistema según la reivindicación 7, en donde el medio adsorbente contien.

3. 50% en peso de dichas partículas de resina adsorbentes.

9. Un sistema según la reivindicación 1, en donde la cantidad de dichas partículas de resina adsorbentes por área de dicho medio adsorbente es de 300 a 1100 g/m2.

10. Un sistema según la reivindicación 9, en donde la cantidad de dichas partículas de resina adsorbentes por área de dicho medio adsorbente es de 500 a 700 g/m2.

11. Un sistema según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho agente inactivante de patógenos se selecciona del grupo que consiste e.

4. aminometil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (4-amino-2-oxa) butil4, 5', 8-trimetilpsoraleno, 8-metoxipsoraleno, psoralenos halogenados, isopsoralenos y psoralenos unidos a aminas cuaternarias.

5. bromometil-4, 4', 8-trimetilpsoraleno.

4. bromometil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (4-amino-2-aza) butil4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (2-aminoetil) -4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (5-amino-2-oxa) pentil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno, 4' (5-amino-2-aza) pentil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (6-amino-2-aza) hexil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (7-amino-2, 5ºxa) heptil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (12-amino-8-aza-2, 5-dioxa) dodecil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (13-amino-2-aza6, 11-dioxa) tridecil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (7-amino-2-aza) heptil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (7-amino-2-aza-5ºxa) heptil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (9-amino-2, 6-diaza) nonil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (8-amino-5-aza-2-oxa) octil4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (9-amino-5-aza-2-oxa) nonil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno, 4 '- (14-amino-2, 6, 11-triaza) tetradeciI4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

5. (4-amino-2-aza) butil-4, 4', 8-trimetilpsoraleno.

5. (6-amino-2-aza) hexiI-4, 4', 8trimetilpsoraleno.

5. (4-amino-2-oxa) butil-4, 4', 8-trimetilpsoraleno, y N- (9- acridinil) -∀-alanina.

12. Un sistema según la reivindicación 1, en donde las partículas de resina adsorbentes comprenden redes de polímeros de poliestireno.

13. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las partículas de resina adsorbentes están hiperreticuladas.

14. Un sistema según la reivindicación 13, en donde las partículas de resina adsorbentes hiperreticuladas comprenden poliestireno reticulado con dicloruro de p-xileno, éter monoclorodimetílico, 1, 4-bis-clorometildifenilo, 4, 4'-bis- (clorometil) bifenilo, dimetilformal, p, p'-bis-clorometil-1, 4-difenilbutano, o tris- (clorometil) -mesitileno.

15. Un método para reducir un compuesto inactivante de patógenos de un hemoderivados que contiene dicho compuesto inactivante de patógenos con el sistema según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente inactivante de patógenos comprende un psoraleno, un derivado de psoraleno, un colorante de tiazina, una acridina, un derivado de acridina, un colorante de xanteno, un colorante de tiazina, tioglicolato de metilo,

ácido tioláctico, tiofenol, 2-mercaptopiridina, 3-mercapto-2-butanol, 2-mercaptobenzotiazol, ácido tiosalicílico, ácido tióctico, o productos de fotoactivación.

16. Un método según la reivindicación 15, en donde dicho agente inactivante de patógenos se selecciona del grupo que consiste e.

4. aminometil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (4-amino-2-oxa) butil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno, 8metoxipsoraleno, psoralenos halogenados, isopsoralenos y psoralenos unidos a aminas cuaternarias.

5. bromometil10 4, 4', 8-trimetilpsoraleno.

4. bromometil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (4-amino-2-aza) butil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (2aminoetil) -4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (5-amino-2-oxa) pentil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (5-amino-2-aza) pentil-4, 5', 8trimetilpsoraleno.

4. (6-amino-2-aza) hexil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (7-amino-2, 5-oxa) heptil-4, 5', 8- trimetilpsoraleno.

4. (12-amino-8-aza-2, 5-dioxa) dodecil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (13-amino-2-aza-6, 11-dioxa) tridecil-4, 5', 8trimetilpsoraleno.

4. (7-amino-2-aza) heptil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (7-amino-2-aza-5-oxa) heptil-4, 5', 8

trimetilpsoraleno.

4. (9-amino-2, 6-diaza) nonil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (8-amino-5-aza-2-oxa) octil-4, 5', 8trimetilpsoraleno.

4. (9-amino-5-aza-2-oxa) nonil-4, 5', 8-trimetilpsoraleno.

4. (14-amino-2, 6, 11-triaza) tetradecil-4, 5', 8trimetilpsoraleno.

5. (4-amino-2-aza) butil-4, 4', 8-trimetilpsoraleno.

5. (6-amino-2-aza) hexil-4, 4', 8-trimetilpsoraleno, 5' (4-amino-2-oxa) butil-4, 4', 8-trimetilpsoraleno, y N- (9-acridinil) -∀-alanina.