Sistema y método de liberación controlada de moléculas y uso de dicho sistema.

Se describe un sistema de transporte y liberación de moléculas varias que son portadas por unas nanopartículas con núcleo poroso cuya carcasa metálica se calienta por la acción de una radiación NIR. De esta manera se puede hacer llegar las nanopartículas como vehículos de las moléculas portadas hasta un punto determinado y una vez ubicadas hacer incidir un láser NIR para calentar la carcasa y liberar así, de forma controlada, las moléculas.

Sistema y método de liberación controlada de moléculas y uso de dicho sistema.

Objeto de la invención

La presente invención se refiere al campo de la dosificación controlada de fármacos.

El objeto de la invención consiste en sistema de liberación de fármacos basado en unas nanopartículas que liberan las moléculas, como un fármaco, que contienen adsorbidas una vez calentadas mediante una radiación.

Antecedentes de la invención

Existe un considerable interés por el uso de nanopartículas con carcasa metálica de tamaños de unas decenas de nanómetros, puesto que pueden calentarse mediante radiación con una longitud de onda en la región del espectro electromagnético del infrarrojo cercano. Dicha región es interesante desde el punto de vista médico porque en dicha región, denominada "ventana del agua", entre 750 nm y 1200 nm, no se producen interacciones con aquellos materiales que contengan agua o cromóforos. Así, un material que contenga cromóforos absorberían la radiación emitida por un láser de una longitud de onda inferior a los 750 nm y un material que contuviese agua absorbería la radiación emitida por un láser que tuviese una longitud de onda superior a los 1200 nm. Un láser con su longitud de onda de emisión en esa región no produciría su absorción sobre tejidos corporales ya que éstos son transparentes a dicho láser y tan sólo las nanopartículas que absorbiesen ese láser elevarían su temperatura y la de sus alrededores. Este hecho hace que este tipo de nanopartículas hayan sido estudiadas en el campo de las aplicaciones biomédicas (por ejemplo hipertermia óptica o como agentes de contraste) como blancos de radiación láser, mediante los cuales podría producirse la muerte celular por calentamiento, selectiva de tejidos en los que se hubieran infiltrado previamente las partículas, sin producir daños en el resto de la zona irradiada. Un láser incidiendo sobre estas nanopartículas no daña los tejidos y sólo produce una elevación de la temperatura en aquellas zonas donde se hayan infiltrado dichas nanopartículas.

Tras una búsqueda bibliográfica exhaustiva podemos afirmar que hasta la actualidad no se ha descrito la síntesis de partículas con núcleo mesoporoso y carcasa metálica para aplicaciones de hipertermia óptica. Si que está ampliamente descritas aquellas nanopartículas en las cuales el núcleo está constituido por sílice densa. En esta invención se plantea el uso de sílice porosa para utilizar esos poros como almacenes de moléculas terapéuticamente activas. La síntesis de dichas nanopartículas es similar a las síntesis que describen la obtención de partículas con núcleo silíceo no poroso, dieléctrico, recubierto de carcasa de oro, como por ejemplo los del grupo de N. J. Halas (Chemical Physics Letters 288, 1998, 243-247) pero utiliza un material de partida (como núcleo dieléctrico) distinto. Mientras que en anteriores invenciones se ha utilizado un núcleo denso que no permite el almacenamiento de moléculas en su interior, en este caso se propone como novedad la utilización de un núcleo mesoporoso. Las partículas resultantes del recubrimiento de las anteriores con una carcasa metálica pueden ser utilizadas como vehículo de transporte de distintas moléculas, con capacidad de calentamiento para activación y desactivación de la descarga acelerada de las moléculas almacenadas en el interior poroso. La combinación de distintos tamaños de núcleo y distintos espesores de carcasa permiten ajustar la longitud de onda a la que absorberán las partículas y se producirá el calentamiento local. En otras invenciones y artículos científicos que describen nanopartículas que absorben un láser NIR e incluyen un fármaco, dicha molécula terapéuticamente activa está i) adsorbida o enlazada covalentemente en la superficie del oro, con lo que la capacidad de carga resulta muy inferior, o bien ii) absorbida o embebida en una matriz polimérica sensible a la temperatura. En nuestra invención la molécula terapéuticamente activa está almacenada en el interior poroso que constituye el núcleo de las nanopartículas, siendo la estructura porosa la que además de producir la protección a dicha molécula, además contribuye a liberarla controladamente debido a la interacción entre el poro y el fármaco adsorbido.

Entre los usos previos dados a las nanopartículas consistentes en núcleo dieléctrico y carcasa metálica, distintos grupos de investigación de todo el mundo las han utilizado principalmente para la ablación térmica de células tumorales, de manera que se inyectan en un tumor y se aplica externamente un láser NIR de la longitud de onda a la que absorben las partículas y estas se calientan, produciendo la muerte por elevación de la temperatura del tejido tumoral.

Las partículas de sílice mesoporosa presentan ventajas sobre otros tipos de nanopartículas utilizadas para el transporte de fármacos o biomoléculas, como su elevada capacidad de carga, su alta estabilidad química y térmica, comparada con otros sistemas de transporte y liberación controlada estudiados, como por ejemplo, los dispositivos basados en polímeros. Las partículas de sílice mesoporosa han sido modificadas y utilizadas formando compuestos con otras nanopartículas y materiales inorgánicos u orgánicos mediante distintas técnicas, para su aplicación en transporte y liberación controlada de fármacos. Se han descrito numerosos dispositivos para aplicaciones en transporte de fármacos basados en sílice mesoporosa que pueden ser activados con estímulos externos para realizar la descarga de distintas moléculas. Se han utilizado nanopartículas inorgánicas (por ejemplo oro, sulfuro de cadmio o magnetita) a modo de "puertas" en los poros de la sílice mesoporosa mediante la formación de enlaces o uniones reversibles, sensibles a distintos factores, de tal forma que pueden abrirse y cerrarse mediante por ejemplo variaciones de pH, reacciones transferencia de electrones, aplicación de un campo magnético o luz. En todos los casos se trata de nanopartículas discretas orgánicas o inorgánicas localizadas en la boca de los poros de la sílice, o bien recubrimientos poliméricos formando nanopartículas de tipo núcleo-carcasa. Estos sistemas aportan características deseables en aplicaciones de transporte y liberación de fármacos, como la necesidad de que la liberación se produzca en un espacio determinado o el control de la liberación de forma que sea posible mantener la concentración sostenida durante el tiempo necesario. En ninguno de estos casos se utilizan partículas de tipo núcleo silíceo poroso-carcasa metálica para el transporte y liberación de moléculas con capacidad de calentamiento en el rango del infrarrojo cercano. Otros sistemas similares han sido descritos consistiendo en un núcleo de sílice mesoporosa y carcasa de sulfuro de zinc, para aplicaciones ópticas y electrónicas. También se han descrito nanopartículas de sílice mesoporosa como agentes de contraste óptico en el rango del infrarrojo cercano, para imagen in vivo. En este caso se unen moléculas de indocianina verde, sustancia ópticamente activa que presenta absorbancia en el infrarrojo cercano, a nanopartículas de sílice mesoporosa, es decir, las propiedades ópticas proceden de la indocianina verde unida electrostáticamente a las partículas de sílice, no de las propias nanopartículas. La sílice mesoporosa es utilizada en otros casos como carcasa que recubre nanocristales, formando partículas de tipo núcleo-carcasa para aplicaciones de absorción en infrarrojo cercano, como la fototerapia dinámica, en la que mediante la irradiación con láser a longitud de onda correspondiente al infrarrojo cercano, el compuesto sílice-NaYF₄- Ftalocianina de Zinc, es capaz de convertir la luz del infrarrojo cercano a luz visible, liberándose la forma diamagnética del oxígeno molecular (singlete de oxígeno, estado de excitación del oxígeno molecular generado química o fotoquímicamente, capaz de reaccionar con distintas moléculas biológicas como los ácidos nucleicos y los lípidos, causando daños oxidativos) que produce la muerte de las células tumorales. En este caso, la muerte celular se produce por reacción química con el oxígeno producido y la sílice mesoporosa constituye la carcasa de las nanopartículas, al contrario que en el sistema propuesto, en el que constituye el núcleo. Existen hidrogeles termosensibles basados en la combinación de polímeros capaces de abrir y cerrar sus poros por efecto del calor con nanopartículas de tipo núcleo-carcasa con núcleo de sílice no porosa y carcasa de oro embebidas en él. En este caso, el núcleo silíceo no es utilizado para el...

1. Sistema de transporte y liberación controlada de moléculas caracterizado porque

comprende una serie de nanopartículas definidas por un núcleo dieléctrico poroso que alberga al menos una molécula, y por una carcasa metálica porosa térmicamente sensible a la incidencia de una radiación externa que recubre al menos parcialmente el núcleo dieléctrico.

2. Sistema según reivindicación 1 caracterizado porque el núcleo dieléctrico poroso está conformado a partir de un material dieléctrico.

3. Sistema según reivindicación 2 caracterizado porque el material dieléctrico es un óxido inorgánico.

4. Sistema según reivindicación 3 caracterizado porque el óxido inorgánico se selecciona de entre: SiO₂ y TiO₂.

5. Sistema según reivindicación 2 caracterizado porque el núcleo dieléctrico es de un material microporoso definido por una zeolita.

6. Sistema según reivindicación 1 caracterizado porque la carcasa metálica es de un metal adaptado para proporcionar absorción en el espectro del infrarrojo cercano (NIR).

7. Sistema según reivindicación 6 caracterizado porque el metal se selecciona de entre el grupo consistente en: oro, plata, platino y cobre.

8. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque las nanopartículas se encuentran dispuestas como cadenas lineales.

9. Sistema según reivindicación 1 u 8 caracterizado porque las nanopartículas se encuentran dispuestas a modo de matriz.

10. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde las moléculas se seleccionan de entre el grupo consistente en: fármacos, enzimas, proteínas, moléculas de ADN y moléculas de ARN.

11. Sistema según reivindicación 1 caracterizado porque adicionalmente comprende nanopartículas magnéticas.

12. Sistema según reivindicación 1 caracterizado porque las nanopartículas tienen una geometría seleccionada de entre el grupo consistente en: esferas, nanohilos, nanobarras (nanorods), tetraedros y cubos.

13. Método de transporte y liberación controlada de moléculas que hace uso del sistema descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado porque comprende las siguientes fases:

- sintetizar al menos una nanopartícula con núcleo dieléctrico poroso y carcasa metálica,

- incorporar la molécula al núcleo dieléctrico poroso de la nanopartícula,

- hacer llegar la nanopartícula a un lugar designado para la liberación de la molécula, e

- incidir una radiación láser en el rango de infrarrojo cercano (NIR) sobre la nanopartícula, y

- calentamiento de la carcasa de la nanopartícula a consecuencia de la incidencia de la radiación láser y liberación de la molécula comprendida en el núcleo dieléctrico poroso.

14. Uso del sistema descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para liberar aromas, cosméticos, insecticidas, vitaminas o fármacos volátiles.

15. Uso del sistema descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para iniciar una reacción química a partir de las moléculas comprendidas en las nanopartículas.

16. Uso del sistema descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el transporte de moléculas ópticamente activas.

17. Uso del sistema descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el transporte de moléculas térmicamente activas.