Sistema de extracción y método relacionado.

Un sistema de extracción para distribuir un producto (21) de ensayo en un fluido de extracción,

incluyendo elsistema:

una celda (2) de flujo que tiene paredes que definen un pasaje (4) interno que tiene una región (10) deextracción para contener el producto (20) de ensayo y que tiene un extremo (12) aguas arriba y un extremo (14)aguas abajo entre los cuales se extiende la región (10) de extracción; y

una bomba (16) que tiene una entrada en comunicación fluida con el extremo (14) aguas abajo y una salida encomunicación fluida con el extremo (12) aguas arriba, estando configurada la bomba (16) para re-circular elfluido de extracción desde el extremo (14) aguas abajo de vuelta hacia el extremo (12) aguas arriba paraerosionar progresivamente el producto (20) de ensayo y distribuir el producto (20) de ensayo en el fluido deextracción; donde

el extremo (12) aguas arriba tiene un área interna de sección transversal, el extremo (14) aguas abajo tiene unárea interna de sección transversal, siendo el área interna de sección transversal del extremo (12) aguas arribamayor que el área interna de sección transversal del extremo (14) aguas abajo y ahusándose la región (10) deextracción desde el extremo (12) aguas arriba al extremo (14) aguas abajo; caracterizado por que:

la celda de flujo (2) y la bomba (16) están conectadas y selladas para formar un sistema presurizado; ypara la región (10) de extracción, las paredes que definen el pasaje (4) interno tienen una forma que defineuna pluralidad de ranuras (50, 52) lado a lado alrededor del pasaje (4) interno, extendiéndose cada una delas ranuras (50, 52) al menos parcialmente desde el extremo aguas arriba hasta el extremo (14) aguasabajo.

Sistema de extracción y método relacionado La presente invención se refiere a un sistema de extracción rápido y un método para distribuir un producto de ensayo en un fluido de extracción.

Ya se conoce cómo tomar un producto sólido, tal como un producto farmacéutico, para ensayar y para distribuir ese producto en un fluido de extracción, por ejemplo al disolver ese producto o al proporcionar ese producto en suspensión, para ensayos posteriores. Se sabe cómo hacer esto usando químicos analíticos preparados que trabajan en laboratorios utilizando materiales de vidrio volumétricos tradicionales. Los materiales de vidrio son típicamente matraces y pipetas calibrados de la clase más alta de calidad disponible.

Un producto farmacéutico, tal como un comprimido, se añade a un matraz volumétrico de vidrio que se llena entonces parcialmente con el líquido de extracción. El matraz se agita suavemente o se remueve o se ubica en un baño ultrasónico para disgregar el comprimido. Este proceso se conoce como etapa de extracción del producto y es el mayor cuello de botella en todo el proceso de ensayo. La razón de la baja productividad del proceso de ensayo es que los matraces volumétricos son frágiles y no pueden ser usados en procesos de mezcla vigorosos. Por lo tanto, el método existente es de baja energía y, por consiguiente, un método de extracción lento. Esta etapa de extracción puede demorarse desde algunos minutos hasta varias horas dependiendo del producto. Los matraces se revisan frecuentemente por químicos analíticos, y el proceso puede ser variable. Los matraces, entonces, se enrasan con más líquido de extracción y finalmente se filtran para obtener una solución clara. Normalmente, el filtrado se diluye con precisión utilizando más matraces y pipetas. Puede ensayarse entonces con una técnica de análisis apropiada, por ejemplo utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) .

El proceso consume mucho tiempo y está sujeto a variabilidad. La preparación de muestra de laboratorio en general es un cuello de botella conocido y la preparación manual está sujeta a errores humanos, con muchos resultados atípicos y costosas investigaciones posteriores.

Se han propuesto algunas soluciones automatizadas. Sin embargo, estas se basan en recipientes y utilizan robótica que tiene dispositivos de extracción altamente molestos para disgregar los productos.

La presente solicitud contempla la extracción para amplios tipos de productos tales como alimentos, materiales, minerales, etc., al igual que productos farmacéuticos. Contempla la obtención de una muestra, que puede ser sólida, a una extracción de líquido para análisis.

El documento US 4.247.298 se refiere a la medición del comportamiento de disolución utilizando una celda de flujo continuo, de lecho de barrera de cascada cargado, clasificada por tamaño de poro. La celda que contiene una carga porosa de sólidos multi-particulados insoluble está diseñada para retener, en un flujo de disolvente, sólidos particulados tales como los contenidos en suspensiones y pastas o como resultado de la disgregación de comprimidos, cápsulas o similares. El lecho vertical se carga en capas discretas con partículas inertes con tamaño uniforme, que van desde capas de partículas pequeñas en el fondo hasta capas de partículas grandes en la parte superior. El material sólido para disolver, cuando se introduce en la parte superior, se conduce hacia abajo dentro del lecho por gravedad y el flujo descendente del disolvente, se separa por el lecho en fracciones de tamaño de partícula y se mantiene en contacto con el disolvente en flujo. La celda se usa en junto con medios adecuados para bombear y controlar el flujo del disolvente, para controlar la temperatura ambiente y del disolvente, y para medir la concentración del sólido disuelto en el disolvente efluente. Adicionalmente, se hace referencia también a los documentos WO 2009/141151 A2 (AA, 54 (3) EPC) , US 5142920 A y US 3620675 A (compárese con Directrices [2012] C-V 7, 2, 7.3) .

Es un objetivo de la presente invención al menos reducir los problemas mencionados anteriormente.

De acuerdo con la presente invención se proporciona un procedimiento tal como se define en la reivindicación 15 anexada.

Al conducir el fluido a través de la celda de flujo de esta manera, es posible crear una turbulencia vigorosa.

De acuerdo con la presente invención se proporciona un sistema de extracción tal como se define en la reivindicación 1 anexada.

La forma de la celda de flujo es provechosa para disgregar el producto de ensayo.

Las ranuras son muy efectivas para permitir que el fluido de extracción continúe fluyendo y para crear una potente turbulencia adicional que incrementa la velocidad de extracción. Pueden inhibir la obturación por el producto de ensayo de la región de extracción. Además, las ranuras pueden ser efectivas para crear turbulencia y vórtices que ayuden en la disgregación del producto de ensayo.

Puede proporcionarse al pasaje interno elementos para promover el flujo rápido, la turbulencia y evitar obturaciones.

La presente invención utiliza un proceso para re-circular continuamente el disolvente de extracción en un bucle cerrado, logrando pases múltiples a través del producto que se mantiene en un recipiente contenedor de la muestra en algún lugar en la trayectoria del fluido. La recirculación se describe en la técnica anterior para diversas celdas de flujo con el propósito de disolver una diversidad de solutos desde matrices sólidas en una manera de flujo continuo. Este proceso de recirculación continua proporciona eficiencias al reciclar continuamente la alícuota inicial de disolvente añadido al bucle sin necesidad de añadir disolvente fresco. Los beneficios que se logran provienen de una operación desatendida sin intervención manual y el proceso puede dejarse aumentando gradualmente la concentración del soluto durante largos periodos de tiempo. Sin embargo, para propósitos de ensayo de laboratorios se requiere una rápida extracción para incrementar la productividad. Se necesita completar la extracción del producto en varios minutos para dar cualquier beneficio al ensayo del producto.

La investigación ha mostrado que para lograr una rápida extracción de comprimidos, se requiere un caudal muy alto para pasar rápidamente sobre la superficie del producto para separar en las capas de la formulación. Cuanto mayor es la turbulencia en el flujo, más agresivo es el efecto, y con caudales muy altos incluso los componentes más duros de los productos erosionan rápidamente. La investigación también ha mostrado que cualquier material insoluble que se libera de los productos en disgregación actúa como un chorro de arena, lo que incrementa adicionalmente la velocidad de extracción del producto.

Los sistemas de re-circulación pueden trabajar bien a caudales bajos, pero tienden a obturarse a caudales altos con potenciales consecuencias desastrosas. Por las razones descritas más adelante, la técnica anterior no puede funcionar para la extracción rápida y se requieren nuevos elementos para sobreponerse a los siguientes problemas:

Un proceso de extracción por percolación tal como se describe en el documento US 2003/0124204 A 1 que utiliza un reciclado de líquido en bucle cerrado en una celda de flujo que contiene un lecho de polvo no permitirá suficiente flujo para lograr cualquier extracción rápida. La percolación es un proceso más adecuado para velocidades de presión baja y caudales bajos, permitiendo tiempo para la difusión lenta de solutos desde una matriz. Incrementar el caudal conducirá a problemas de alta presión y obturaciones. Se requieren elementos adicionales en la celda de flujo para evitar este problema.

Un proceso de flujo laminar controlado tal como se describe en el documento US 5.439.288 para clasificación de partículas por tamaño no proporciona condiciones óptimas para la extracción rápida donde la investigación ha mostrado que se requiere un flujo turbulento rápido. La celda de flujo ultrasónica descrita necesita ser re-diseñada para sostener un producto de ensayo y tener elementos adicionales para promover la turbulencia y para evitar obstrucciones a caudales altos.

Un proceso que se basa en un ciclón tal como se describe en el documento EP 1 152 081 A1 logra un arremolinamiento controlado de disolvente que es sustancialmente laminar y no trabajaría eficientemente si está parcialmente obstruido por un comprimido, que puede ser de tamaño sustancial. Los ciclones trabajan bien para la clasificación de partículas por tamaño pero no ofrecen ventajas para la extracción rápida.

Un proceso de extracción de baja presión... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de extracción para distribuir un producto (21) de ensayo en un fluido de extracción, incluyendo el sistema:

una celda (2) de flujo que tiene paredes que definen un pasaje (4) interno que tiene una región (10) de extracción para contener el producto (20) de ensayo y que tiene un extremo (12) aguas arriba y un extremo (14) aguas abajo entre los cuales se extiende la región (10) de extracción; y una bomba (16) que tiene una entrada en comunicación fluida con el extremo (14) aguas abajo y una salida en comunicación fluida con el extremo (12) aguas arriba, estando configurada la bomba (16) para re-circular el fluido de extracción desde el extremo (14) aguas abajo de vuelta hacia el extremo (12) aguas arriba para erosionar progresivamente el producto (20) de ensayo y distribuir el producto (20) de ensayo en el fluido de extracción; donde el extremo (12) aguas arriba tiene un área interna de sección transversal, el extremo (14) aguas abajo tiene un área interna de sección transversal, siendo el área interna de sección transversal del extremo (12) aguas arriba mayor que el área interna de sección transversal del extremo (14) aguas abajo y ahusándose la región (10) de extracción desde el extremo (12) aguas arriba al extremo (14) aguas abajo; caracterizado por que:

la celda de flujo (2) y la bomba (16) están conectadas y selladas para formar un sistema presurizado; y para la región (10) de extracción, las paredes que definen el pasaje (4) interno tienen una forma que define una pluralidad de ranuras (50, 52) lado a lado alrededor del pasaje (4) interno, extendiéndose cada una de las ranuras (50, 52) al menos parcialmente desde el extremo aguas arriba hasta el extremo (14) aguas abajo.

2. Un sistema de extracción de acuerdo con la reivindicación 1, donde la región (10) de extracción es sustancialmente cónica y el ángulo incluido de la región de extracción cónica puede ser sustancialmente de 55º.

3. Un sistema de extracción de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde, adyacente al extremo (12) aguas arriba se proporciona una primera pluralidad de dichas ranuras (50) y adyacente al extremo (14) aguas abajo se proporciona una segunda pluralidad de dichas ranuras (52) , siendo preferentemente dicha primera pluralidad mayor que dicha segunda pluralidad.

4. Un sistema de extracción de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicha primera pluralidad es sustancialmente 10 y/o dicha segunda pluralidad es sustancialmente 4.

5. Un sistema de extracción de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la celda (2) de flujo tiene un volumen interno entre 5 ml y 100 ml, el área interna de sección transversal del extremo (14) aguas arriba es sustancialmente 500 mm² y el área interna de sección transversal del extremo aguas abajo es sustancialmente 3 mm².

6. Un sistema de extracción de acuerdo con cualquier reivindicación anterior incluyendo adicionalmente, en una posición aguas abajo del extremo (12) aguas arriba y preferentemente entre el extremo (12) aguas arriba y el extremo (14) aguas abajo, un elemento (60) de malla que puentea el pasaje interno para retener el producto de ensayo, donde el elemento (60) de malla puede ser una malla de sustancialmente 0, 3 mm de tamaño de malla.

7. Un sistema de extracción de acuerdo con la reivindicación 6 cuando depende de la reivindicación 3, donde el elemento (60) de malla está en una posición entre la primera pluralidad de ranuras (50) y la segunda pluralidad de ranuras (52) .

8. Un sistema de extracción de acuerdo con cualquier reivindicación anterior incluyendo adicionalmente un generador (30) de vibración ultrasónica configurado para introducir vibraciones ultrasónicas en la celda (2) de flujo.

9. Un sistema de extracción de acuerdo con cualquier reivindicación anterior incluyendo adicionalmente una válvula

(32) de salida que proporciona comunicación fluida entre el extremo (14) aguas abajo y selectivamente uno de la entrada de la bomba (16) y un puerto (34) de recogida desde el que puede recogerse fluido del sistema y que incluye opcionalmente un filtro (36) de recogida aguas arriba del puerto (34) de recogida para proporcionar un filtrado del fluido de extracción en el puerto (34) de recogida.

10. Un sistema de extracción de acuerdo con cualquier reivindicación anterior incluyendo adicionalmente un medidor

(140) aguas abajo del extremo (14) aguas abajo que incluye preferentemente uno o ambos de un medidor de turbidez y una sonda de UV y configurado para medir las propiedades del fluido de extracción que fluye desde el extremo (14) aguas abajo y para emitir una señal correspondiente.

11. Un sistema de extracción de acuerdo con cualquier reivindicación anterior incluyendo adicionalmente un controlador (22) configurado para controlar la bomba (16) para bombear fluido de extracción bajo presión desde el extremo (14) aguas abajo hasta el extremo (12) aguas arriba para re-circular fluido de extracción.

12. Un sistema de extracción de acuerdo con la reivindicación 11 cuando depende de la reivindicación 10, donde el controlador (22) está configurado para analizar la señal de salida del medidor (40) y para determinar, a partir del análisis, cuándo está completamente distribuido el producto (28) de ensayo en el fluido de extracción.

13. Un sistema de extracción de acuerdo con la reivindicación 11 cuando depende de la reivindicación 9, donde el controlador (22) está configurado adicionalmente para disminuir la velocidad de la bomba (16) y controlar la válvula

(32) de salida para conectar el extremo (14) aguas abajo al puerto (34) de recogida cuando se determina que el producto (20) de ensayo está completamente distribuido en el fluido de extracción.

14. Un sistema de extracción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 y 13, donde el controlador (22) está adicionalmente configurado para invertir la dirección de bombeo de la bomba (16) cuando se determina una obturación.

15. Un método de distribución de un producto (20) de ensayo en un fluido de extracción, incluyendo el método:

proporcionar una celda (2) de flujo que tiene paredes que definen un pasaje (4) interno que tiene una región (10) de extracción para contener el producto (20) de ensayo y que tiene un extremo (12) aguas arriba y un extremo (14) aguas abajo entre los que se extiende la región (10) de extracción, teniendo el extremo (12) aguas arriba un área interna de sección transversal, teniendo el extremo (14) aguas abajo un área interna de sección transversal, siendo el área interna de sección transversal del extremo (12) aguas arriba mayor que el área interna de sección transversal del extremo (14) aguas abajo y ahusándose la región (10) de extracción desde el extremo (12) aguas arriba hasta el extremo (14) aguas abajo; ubicar el producto (20) de ensayo en la región (10) de extracción; dirigir un fluido con una bomba (16) a través de la celda (2) de flujo desde el extremo (12) aguas arriba hasta el extremo (14) aguas abajo para erosionar progresivamente el producto (20) de ensayo y re-circular el fluido de extracción desde el extremo (14) aguas abajo de vuelta al extremo (12) aguas arriba para distribuir el producto (20) de ensayo en el fluido de extracción a medida que se erosiona progresivamente,

caracterizado por:

conectar y sellar la celda (2) de flujo y la bomba (16) para formar un sistema presurizado; y para la región (10) de extracción, conformar las paredes que definen el pasaje (4) interno para definir una pluralidad de ranuras (50, 52) lado a lado alrededor del pasaje (4) interno, extendiéndose cada una de las ranuras (50, 52) al menos parcialmente desde el extremo (12) aguas arriba hasta el extremo (14) aguas abajo.