Procedimiento de síntesis de intermedios clave para la producción de derivados de camptotecina.

Un proceso para preparar 2-amino-5-hidroxipropiofenona para sintetizar análogos de camptotecina,

en el que a partir del compuesto (12):**Fórmula**

se produce el compuesto (13):**Fórmula**

y a partir del compuesto (13) se produce el compuesto (14): **Fórmula**

y a partir del compuesto (14) se produce el compuesto (15): **Fórmula**

y a partir del compuesto (15) se produce el compuesto (16): **Fórmula**

y a partir del compuesto (16) se produce el compuesto (17): **Fórmula**

Procedimiento de síntesis de intermedios clave para la producción de derivados de camptotecina

Campo técnico:

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 2-amino-5-hidroxipropiofenona, un intermedio clave para la síntesis de análogos de camptotecina, incluyendo 7-etil-10-hidroxicamptotecina e intermedios novedosos de la misma.

Antecedentes y técnica anterior:

La camptotecina (a la que se hace referencia en la presente memoria como CPT) , un alcaloide natural aislado de la corteza de Camptotheca acuminata, es conocida por poseer actividad antitumoral mediante la 15 inhibición de la síntesis de ácido nucleico. Debido a algunos efectos secundarios graves de este compuesto natural, se han sintetizado diversos derivados de camptotecina con toxicidad reducida y actividad antitumoral potenciada. Uno de dichos compuestos es el clorhidrato de 7-etil-10-[4- (1-piperidino) -1-piperidino]carboniloxicamptotecina trihidratado (nombre genérico: irinotecán, al que se hace referencia en la presente memoria como CPT-11) . Los análogos de camptotecina tales como CPT-11 y otros derivan mediante síntesis química de la CPT, que se obtiene de fuentes vegetales. Sin embargo, la cantidad de CPT obtenida de fuentes vegetales naturales es extremadamente baja y la pureza del CPT-11 es también baja (~97%) debido a la contaminación de productos naturales relacionados. Adicionalmente, la demanda de CPT-11 está creciendo y el suministro de CPT se está reduciendo gradualmente. Han aparecido varios informes sobre la síntesis completa de CPT y CPT-11, pero hasta hace poco no se ha explotado ningún procedimiento sintético para la producción comercial.

Son conocidos en la materia diversos procedimientos para la síntesis de camptotecina y análogos de camptotecina. Estos procedimientos sintéticos incluyen (i) procedimientos en que la camptotecina de origen natural se modifica sintéticamente produciendo una serie de análogos y (ii) procedimientos totalmente sintéticos.

Las patentes de EE.UU. nº 4.604.463, 4.545.880 y 4.473.692 y la solicitud de patente europea nº 0074256 son ejemplos del primer tipo de estrategia sintética. Todos estos procedimientos requieren camptotecina de origen natural, que es difícil de aislar, y por ello estos procedimientos no son adecuados para la producción a gran escala de camptotecina o análogos.

Pueden encontrarse ejemplos de rutas sintéticas completas de camptotecina y análogos de camptotecina en las siguientes referencias: J. Org. Chem. 40 (14) , 2140-1 (1975) ; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, (5) , 1563-8 (1981) ; J. Amer. Chem. Soc., 94 (10) , 3631-2 (1972) ; J. Chem. Soc. D, (7) , 404 (1970) , patente de EE.UU. nº 4031098, Chem. Pharm. Bull., 39, 1446-54 (1991) ; J. Org. Chem., 62, 6588-97, (1997) .

El mejor procedimiento conocido hasta ahora es sintetizar los dos intermedios clave (1 y 4) o (3 y 4) y condensarlos mediante la reacción de Friedlander, dando CPT o 7-etil-10-hidroxicamptotecina (a la que se hace referencia en la presente memoria como SN-38) a través de su metiléter y convirtiendo entonces SN-38 en CPT-11 (Esquema 1) Esquema 1

La solicitud de patente nº US2004/0106830 A1 da a conocer la preparación del anillo AB (2-amino-5hidroxicamptotecina) para la síntesis de CPT-11 partiendo de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído o de 5-benciloxi-250 nitrobenzaldehído, como se muestra en el

Esquema 2

Existen varias desventajas en la preparación de 2-amino-5-hidroxipropiofenona a partir de 5-hidroxi-2nitrobenzaldehído, que de por sí es más caro e implica varias etapas para su síntesis. En la primera etapa, la reacción de Grignard da como resultado la formación sustancial de subproductos y el aislamiento del compuesto puro (9) es tedioso. Adicionalmente, en la reducción final del compuesto 10, es difícil evitar pequeñas cantidades de 2-amino-5-hidroxipropilbenceno como subproducto, debido a la reducción del grupo carbonilo.

Objetivos de la invención:

El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento adecuado de producción de 2amino-5-hidroxipropiofenona (a la que se hace referencia en la presente memoria como compuesto 11)

correspondiente al anillo AB (parte de camptotecina de 3-halogenobenzaldehído fácilmente disponible) . Las reacciones son sencillas de efectuar y tienen utilidad práctica.

Sumario de la invención:

La presente invención da a conocer un proceso para la producción eficaz de la 2-amino-5hidroxipropiofenona correspondiente a la parte del anillo AB del esqueleto de camptotecina (CPT) , que es un intermedio clave útil para la síntesis total de análogos de camptotecina tales como SN-38 y CPT-11.

En un aspecto, la presente invención da a conocer un proceso para la preparación de 2-amino-525 hidroxipropiofenona (11) que comprende;

i) la reacción de 3-halogenobenzaldehído (12) con reactivo de Grignard en atmósfera inerte, dando el compuesto (13) ;

ii) la oxidación del compuesto (13) , produciendo el compuesto (14) ;

iii) la nitración del compuesto (14) , obteniéndose el compuesto (15) ;

iv) la preparación del compuesto (16) a partir del compuesto (15) ;

v) la desprotección del compuesto (16) , produciendo el compuesto (17) ;

vi) la reducción del grupo nitro del compuesto (17) , obteniéndose el compuesto (11) .

En el que X es un halógeno y R es un grupo protector que puede desprotegerse.

La presente invención proporciona también 5-fluoro-2-nitropropiofenona, un intermedio novedoso para la fabricación de camptotecina, preparado mediante un proceso como se describe en las reivindicaciones 1 a 6, y 5

metoxi-2-nitropropiofenona, un intermedio novedoso para la fabricación de camptotecina, preparado mediante un proceso como se describe en las reivindicaciones 1 a 8, y 5-etoxi-2-nitropropiofenona, un intermedio novedoso para la fabricación de camptotecina, preparado mediante un proceso según las reivindicaciones 1 a 8.

La 2-amino-5-hidroxipropiofenona (11) se usa para preparar SN-38 (6) mediante condensación con (S)

triona (4) en condiciones de Friedlander usando medio ácido, que se convierte adicionalmente en irinotecán (CPT11) . El irinotecán se desesterifica in vivo hasta el metabolito activo, 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN-38) .

Descripción detallada de la invención:

Según la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis eficaz de la parte del anillo AB de camptotecina o análogos. Por tanto, se prepara 2-amino-5-hidroxipropiofenona partiendo de 3halogenobenzaldehído mediante un enfoque sencilla y comercialmente factible. El procedimiento puede adoptarse para sintetizar 2-amino-5-hidroxifenilalquilcetonas. El grupo alquilo puede ser de 1 a 6 carbonos y, si es necesario, puede extenderse en forma de una cadena alquilo lineal o ramificada.

El siguiente esquema describe la presente invención.

En la etapa 1, se obtiene el compuesto (13) haciendo reaccionar un 3-halogenobenzaldehído (12) , preferiblemente 3-fluorobenzaldehído, con un reactivo de Grignard en atmósfera inerte. Se prefiere bromuro de etilmagnesio. Pueden ser igualmente útiles cloruro de etilmagnesio, yoduro de etilmagnesio y similares para llevar a cabo esta operación. Como gas inerte, se prefiere nitrógeno con vistas a su coste, pero puede usarse cualquiera de los gases nobles tales como argón, helio, etc. El reactivo de Grignard se prepara haciendo reaccionar haluro de etilo con magnesio en tetrahidrofurano (al que se hace referencia como THF) o disolvente etérico. La temperatura de la reacción está preferiblemente entre 0 y 10ºC durante la adición y se deja entonces a temperatura ambiente unas pocas horas, para la terminación de la reacción. Después de la reacción, se inactiva la disolución de reacción con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con un disolvente. Se retira el disolvente, dando alcohol (13) suficientemente puro para llevar adelante a la siguiente reacción.

Se oxida el compuesto (13) , dando 3-halogenopropiofenona (14) . El agente oxidante preferido es reactivo de Jones (Cr2O3/H2SO4) . Pueden usarse convenientemente también otros reactivos, por ejemplo, dióxido de manganeso, per y odinano de Dess-Martin, PCC, PDC, DMSO/cloruro de oxalilo/trietilamina (oxidación de Swern) , TEMPO-hipoclorito de sodio y similares. La oxidación de (13) se lleva a cabo en disolvente, preferiblemente acetona. Durante la oxidación, se mantiene la temperatura de la reacción a entre 0 y 10ºC y se añade reactivo de Jones en ácido sulfúrico acuoso en acetona al compuesto (13) . Se retira la acetona después de completar la oxidación de (13) y se extrae... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar 2-amino-5-hidroxipropiofenona para sintetizar análogos de camptotecina, en el que a partir del compuesto (12) :

se produce el compuesto (13) :

y a partir del compuesto (13) se produce el compuesto (14) :

y a partir del compuesto (14) se produce el compuesto (15) :

y a partir del compuesto (15) se produce el compuesto (16) :

y a partir del compuesto (16) se produce el compuesto (17) :

y a partir del compuesto (17) se produce el compuesto (11) :

en el que X es un halógeno y R es un grupo protector que puede desprotegerse.

2. El proceso según la reivindicación 1, en el que el halógeno es fluoro y el grupo protector es un grupo metilo.

3. El proceso según la reivindicación 1 o 2, en el que contiene una o más etapas seleccionadas del grupo consistente en

(a) una etapa para obtener el compuesto (13) haciendo gotear reactivo de Grignard en el compuesto (12) en atmósfera inerte;

(b) una etapa para obtener el compuesto (14) mezclando el compuesto (13) y un agente oxidante y agitando la mezcla en un disolvente;

(c) una etapa pare obtener el compuesto (15) haciendo gotear un agente nitrante en el compuesto (14) ;

(d) una etapa para obtener el compuesto (16) mezclando el compuesto (15) , un hidróxido metálico y un alcohol y agitando dicha mezcla;

(e) una etapa para obtener el compuesto (17) desprotegiendo el compuesto (16) ;

(f) una etapa para obtener el compuesto (11) mediante reducción del compuesto (17) mezclando una base, un agente reductor y agitando la mezcla en una disolución acuosa alcohólica;

(g) una etapa opcional para obtener el compuesto (17) mezclando el compuesto (15) y una base acuosa y agitando la mezcla.

4. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en la etapa (a) el reactivo de Grignard es bromuro de etilmagnesio.

5. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en la etapa (b) el agente oxidante es reactivo de Jones

o dióxido de manganeso activo o TEMPO-hipoclorito de sodio.

6. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en la etapa (c) el agente nitrante es ácido nítrico fumante o una mezcla nitrante de ácido nítrico y ácido sulfúrico.

7. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en la etapa (d) el hidróxido metálico es hidróxido de sodio.

8. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en la etapa (d) el alcohol es alcohol metílico o alcohol etílico.

9. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en la etapa (e) , cuando el grupo protector es metilo, la desprotección se lleva a cabo usando una sal metálica en disolvente polar o usando ácido de Lewis.

10. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en la etapa (e) , cuando el grupo protector es etilo, la desprotección se lleva a cabo usando cloruro de cinc en un ácido.

11. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en la etapa (e) , cuando el grupo protector es metilo, el disolvente polar es DMF o DMSO o DMA o N-metilpirrolidina.

12. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en la etapa (e) , cuando el grupo protector es etilo, el ácido es ácido clorhídrico.

13. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en la etapa (f) el agente reductor es ditionito de sodio.

14. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en la etapa (f) la base es carbonato de sodio.

15. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en la etapa (f) la disolución acuosa alcohólica es una disolución acuosa metanólica.

16. Un proceso según la reivindicación 5, en el que el agente oxidante es reactivo de Jones. 10 17. Un proceso según la reivindicación 6, en el que el agente nitrante es ácido nítrico fumante.

18. Un proceso según la reivindicación 9, en el que la sal metálica es cloruro de litio.

19. Un proceso según la reivindicación 11, en el que el disolvente es DMF. 15

20. 5-Fluoro-2-nitropropiofenona.

21. 5-Metoxi-2-nitropropiofenona. 20 22. 5-Etoxi-2-nitropropiofenona.