Sales de compuestos inhibidores de VIH.

Una sal citrato de fórmula I o un hidrato de la misma:**Fórmula**

Sales de compuestos inhibidores del VIH

Campo de la invención

La invención se refiere en general a sales de compuestos con actividad antiviral y, más específicamente, con propiedades contra el VIH.

Antecedentes de la invención

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus que puede conducir al síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , una afección de los seres humanos en la que se debilita el sistema inmune, conduciendo a infecciones oportunistas que pueden ser mortales. Los inhibidores del VIH son útiles para tratar la infección por VIH en los mamíferos (p. ej., reducir y limitar el establecimiento y la progresión de la infección por VIH) , así como en análisis de diagnóstico para el VIH. La utilidad de los inhibidores del VIH que se comercializan en la actualidad está limitada en cierto grado por la toxicidad y otros efectos secundarios. Así pues, existe una necesidad por nuevos agentes terapéuticos contra el VIH.

Una formulación farmacéutica de un agente terapéutico debe administrar reproducible y constantemente el agente terapéutico a un paciente en necesidad del mismo. Esta administración constante se puede conseguir, al menos parcialmente, mediante la incorporación de una forma del agente terapéutico en estado sólido soluble estable en la composición farmacéutica. Además, la síntesis de la forma del agente terapéutico en estado sólido deseada ha de ser técnica y económicamente viable, así como adecuada para una producción comercial a gran escala.

En los documentos WO 2006/015261 y WO 2006/110157, se describe el N-[ (S) ({[ (2R, 5R) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2, 5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil) fenoxifosfinoil]-L-alaninato de etilo.

Resumen de la invención

El N-[ (S ({[ (2R, 5R) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2, 5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil) fenoxifosfinoil]-L-alaninato es un inhibidor de la transcriptasa inversa que bloquea la replicación de los virus VIH in vivo e in vitro y tiene pocos efectos secundarios no deseados cuando se administra a seres humanos. La estructura del N-[ (S) ({[ (2R, 3R) -5- (6- amino-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2, 5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil) fenoxifosfinoil]-L-alaninato de etilo se muestra en la Fórmula P:

El N-[ (S) ({[ (2R, 5R) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2, 5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil) fenoxifosfinoil]-L-alaninato de etilo es un sólido amorfo de bajo punto de fusión que es difícil de aislar, purificar, almacenar durante un período prolongado y formularse en forma de una composición farmacéutica. El N-[ (S) ({[ (2R, 5R) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2, 5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil) fenoxifosfinoil]-L-alaninato de etilo también es una base débil que es capaz de formar sales con ácidos. Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona sales estables de N-[ (S) ({[ (2R, 5R) -5- (6-amino-9H-purin-9il) -4-fluoro-2, 5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil) fenoxifosfinoil]-L-alaninato de etilo que son más estables físicamente, y se aíslan y formulan más fácilmente que la forma de base libre del compuesto.

Las sales de la presente invención son útiles, por ejemplo, para tratar pacientes humanos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (cepas del VIH-1 o el VIH-2) que provoca el SIDA. Las sales de la presente invención también son útiles, por ejemplo, para preparar un medicamento destinado a tratar el VIH o un trastorno asociado con el VIH. Las sales de la presente invención también son útiles, por ejemplo, para inhibir la replicación de los virus del VIH in vitro, y se pueden usar, por tanto, en ensayos biológicos como compuestos control para identificar otros inhibidores de la transcriptasa inversa o para investigar el mecanismo de acción de la transcriptasa inversa del VIH y su inhibición.

Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona sales citrato, succinato y malonato de N-[ (S) ({[ (2R, 5R) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2, 5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil) fenoxifosfinoil]-L-alaninato de etilo. Se han

descrito procedimientos para elaborar las anteriores sales. En algunas realizaciones, las sales de la presente invención son anhidras, mientras que en otras realizaciones, las sales de la presente invención están al menos parcialmente hidratadas. En algunas realizaciones, las sales de la presente invención existen en formas cristalinas.

Así pues, la presente invención comprende sales citrato, succinato y malonato del compuesto de Fórmula P, así como sus hidratos. Los hidratos de la invención pueden estar en estado parcial (p. ej., hemi-hidratado) o completamente hidratado (p. ej., monohidratado) . La presente invención también comprende las presentes sales en estado anhidro o esencialmente anhidro. De igual manera, las sales de la invención y sus hidratos comprenden los estados amorfo y cristalino, así como estados que comprenden características tanto amorías como cristalinas. Como se usa en la presente memoria, "cristalino" significa un material que tiene una estructura molecular de orden de largo alcance. Por el contrario, los materiales "amorfos" no poseen un orden de largo alcance. Se entiende que los materiales cristalinos son, en general, más estables termodinámicamente que las formas amorías de la misma sustancia. Así pues, sólo con algunas excepciones destacables, en general, en aplicaciones farmacéuticas, se prefiere el uso de materiales cristalinos. La medida del grado de cristalinidad de los compuestos de la invención se puede observar, por ejemplo, en lo puntiagudo de las bandas de absorción de CDB y DPRX (picos) . Cuanto más puntiagudo es el pico, mayor es el grado de cristalinidad. Por el contrario, cuanto más ancho es el pico, menor es el grado de cristalinidad.

Como se describe de forma más completa en el Ejemplo 12 de la presente memoria, en realizaciones específicas, una sal citrato de N-[ (S) ({[ (2R, 5R) 5- (6-amino-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2, 5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil) fenoxifosfinoil) -L-alaninato de etilo se caracteriza por bandas de absorción, obtenidas de un patrón de difracción en polvo de rayos X, a distancias espectrales d de 4, 48; 3, 12 y 6, 05 ángstrom; una sal succinato de N-[ (S) ({[ (2R, 5R) -5- (amino-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2, 5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil) fenoxifosfinoil]-L-alaninato de etilo se caracteriza por bandas de absorción, obtenidas de un patrón de difracción en polvo de rayos X, a distancias d espectrales de 3, 57; 4, 80 y 4, 99 ángstrom; y una sal malonato de N-[ (S) ({[ (2R, 5R) -5- (6-amino9H-purin-9-il) -4-fluoro-2, 5-dihidrofuran-2-il) oxi}metil) fenoxifosfinoil]-L-alaninato de etilo se caracteriza por bandas de absorción, obtenidas de un patrón de difracción en polvo de rayos X, a distancias d espectrales de 4, 99; 5, 93 y 4, 72 ángstrom. En otra realización específica, la presente invención proporciona una sal citrato de N-[ (S) ({[ (2R, 5R) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2, 5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil) fenoxifosfinoil) -L-alaninato de etilo que tiene un punto de fusión de 142ºC a 150ºC.

El N-[ (S) ({[ (2R, 5R) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2, 5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil) fenoxifosfinoil]-L-alaninato de etilo es un profármaco de amidato que reacciona con y se descompone en disolventes próticos. La velocidad de la reacción depende del pH y de la temperatura. Por consiguiente, la formación de una sal estable entre el profármaco de amidato y el ácido cítrico, ácido succínico y/o ácido malónico, cada uno de los cuales contiene restos nucleófilos capaces de reaccionar con el profármaco (p. ej., reacción con el resto amidato del profármaco) es un resultado sorprendente e inesperado.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, cada una de las cuales incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de la presente invención y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir un agente terapéutico adicional, tal como un agente antiviral, antibacteriano, antifúngico o anticancerígeno. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de formas de dosificación unitaria tales como comprimidos o cápsulas. Comúnmente, las formas de dosificación unitaria proporcionan una dosis diaria eficaz de una sal de la presente invención a un ser humano en necesidad de la misma. Las dosis diarias eficaces de las sales de la presente invención son típicamente de 1 mg a 100 mg, tal como de 10 mg a 30 mg.

Se revelan procedimientos para preparar las sales citrato, succinato y malonato de la presente invención. Así pues, por ejemplo, se revela un procedimiento para preparar una sal citrato de N-[ (S) ({[... [Seguir leyendo]

1. Una sal citrato de fórmula I o un hidrato de la misma:

2. La sal o el hidrato de la reivindicación 1 caracterizados por ser cristalinos.

3. La sal de la reivindicación 2 caracterizada por bandas de absorción a distancias espectrales d obtenidas de un patrón de difracción en polvo de rayos X iguales o esencialmente iguales a 4, 48; 3, 12 y 6, 05 ángstrom.

4. La sal de la reivindicación 2 caracterizada por bandas de absorción en ángulo de difracción Theta 2 obtenidas de un patrón de difracción en polvo de rayos X iguales o esencialmente iguales a 19, 81; 28, 63 y 14, 64 grados.

5. El hidrato de la reivindicación 2 caracterizado por estar parcial o completamente hidratado.

6. La sal de la reivindicación 2 caracterizada por ser anhidra o esencialmente anhidra.

7. Una sal succinato de fórmula II o un hidrato de la misma:

8. La sal o el hidrato de la reivindicación 17 caracterizados por ser cristalinos.

9. La sal de la reivindicación 8 caracterizada por bandas de absorción a distancias espectrales d obtenidas de un 15 patrón de difracción en polvo de rayos X iguales o esencialmente iguales a 3, 57; 4, 80 y 4, 99 ángstrom.

10. La sal de la reivindicación 8 caracterizada por bandas de absorción en ángulo de difracción Theta 2 obtenidas de un patrón de difracción en polvo de rayos X iguales o esencialmente iguales a 24, 91; 18, 46 y 17, 76 grados.

11. Una sal malonato de fórmula III o un hidrato de la misma:

12. La sal o el hidrato de la reivindicación 11 caracterizados por ser cristalinos.

13. La sal de la reivindicación 12 caracterizada por bandas de absorción a distancias espectrales d obtenidas de un 5 patrón de difracción en polvo de rayos X iguales o esencialmente iguales a 4, 99; 5, 93 y 4, 72 ángstrom.

14. La sal de la reivindicación 12 caracterizada por bandas de absorción en ángulo de difracción Theta 2 obtenidas de un patrón de difracción en polvo de rayos X iguales o esencialmente iguales a 17, 76; 14, 92 y 18, 80 grados.

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal o el hidrato de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un vehículo ó excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15 que comprende además un agente terapéutico adicional.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que el agente terapéutico adicional tiene actividad contra el VIH.

18. Una sal o un hidrato de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en el tratamiento o la prevención profiláctica de una infección por VIH.