Ranolazina para el péptido natriurético de tipo cerebral a niveles elevados.

Ranolazina para su utilización en un procedimiento para reducir el riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero,

comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:

a. identificar un paciente que presenta 80 picogramos o más de un péptido natriurético por mililitro de sangre; y

b. administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de ranolazina.

Ranolazina para el péptido natriurético de tipo cerebral a niveles elevados.

Campo de la invención Se describe la identificación de la concentración de péptidos natriuréticos, tales como el péptido natriurético de tipo cerebral (PNB) y el pro-péptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proPNB) , en el plasma sanguíneo de un paciente mamífero y, si la concentración de PNB es ≥ 80 pg/ml de sangre, administrando ranolazina al paciente. La invención se refiere a la utilización de ranolazina en un procedimiento para reducir el riesgo de efectos adversos coronarios incluyendo, la arteriopatía coronaria (CAD) , muerte cardiovascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca aguda, isquemia, isquemia recurrente, síndrome coronario agudo y disfunción diastólica en un paciente mamífero con un PNB en el plasma de 80 pg/ml de sangre o más.

Antecedentes de la invención El sistema de péptido natriurético consta de péptidos natriuréticos estructuralmente similares que compensa los cambios de volumen y presión estimulando la eliminación de los iones de sodio de la sangre. Las concentraciones elevadas de péptido natriurético arterial (PNA) y de PNB pueden encontrarse en pacientes con enfermedad

coronaria. Los estudios clínicos han indicado que la prueba para concentraciones elevadas de PNB o NT-proPNB facilita el diagnóstico de la insuficiencia cardíaca y se valida con biomarcador para el aumento de riesgo. Persson, et al. "Diastolic Dysfunction in Heart Failure with Preserved Systolic Function: Need for Object Evidence" JACC, 49 (6) :687-694 (2007) ; Bibbins-Domingo et al. "N-Terminal Fragment of the Prohormone Brain-Type Natriuretic Peptide (NT-proPNB) , Cardiovascular Events, and Mortality in Patients with Stable Coronar y Heart Disease" JAMA,

297 (2) :169-176 (2007) .

La Ranolazina, inhibidor INa tardío, actualmente disponible en los EE.UU. bajo la denominación comercial Ranexa® para la angina de pecho, es adecuada para su administración en forma de una dosis oral, tal como un comprimido, o una dosis intravenosa.

La patente US nº 4.567.264, da a conocer la ranolazina, (±) -N- (2, 6-dimetilfenil) -4-[2-hidroxi-3- (2-metoxifenoxi) propil]-1-piperazinacetamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y su utilización en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluyendo las arritmias, variable y angina provocada por el ejercicio e infarto de miocardio. En su forma de sal de dihidrocloruro, la ranolazina está representada por la fórmula:

La patente US nº 5.506.229, da a conocer la utilización de ranolazina y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de tejidos que experimentan una agresión física o química, incluyendo cardioplejía, lesión hipóxica o por reperfusión al músculo cardíaco o esquelético o al tejido cerebral, y para su utilización en trasplantes. Se describen formulaciones orales y parenterales, incluyendo formulaciones de liberación controlada. En particular, el ejemplo 7D de la patente US nº 5.506.229 describe una formulación de liberación controlada en forma de cápsula que comprende microesferas de ranolazina y celulosa microcristalina recubierta con polímeros que 45 controlan la liberación. Esta patente describe también formulaciones IV de ranolazina que en el extremo inferior comprenden 5 mg de ranolazina por mililitro de una solución IV que contiene 5% en peso de dextrosa.

La vía actualmente preferida de administración de ranolazina y sus sales farmacéuticamente aceptables es la oral. Una forma típica de dosificación oral es un comprimido, una cápsula de gelatina dura rellena con una mezcla de 50 polvo o granulado, o una cápsula de gelatina blanda (cápsulas blandas) rellena con una solución o suspensión. La patente US nº 5.472.707, da a conocer una formulación oral de dosis alta que emplea ranolazina líquida subenfriada como solución de relleno para una cápsula de gelatina dura o de gelatina blanda.

La publicación de solicitud de patente US número 2006/0177502, da a conocer formas farmacéuticas de dosificación 55 de liberación lenta en la que la ranolazina está presente en 35-50%, preferentemente 40-45% de ranolazina. En una forma de realización, las formulaciones de ranolazina de liberación lenta de la invención incluyen un aglutinante dependiente del pH; un aglutinante independiente del pH y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los aglutinantes dependientes del pH adecuados incluyen, un copolímero de ácido metacrílico, por ejemplo Eudragit® (Eudragit® L100-55, pseudolátex de Eudragit® L100-55) parcialmente neutralizado con una base fuerte, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o hidróxido de amonio, en una cantidad suficiente para neutralizar el copolímero de ácido metacrílico en una proporción del 1-20%, por ejemplo 3-6%. Los aglutinantes adecuados independientes del pH incluyen, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , por ejemplo Methocel® E10M Premium CR calidad HPMC o Methocel® E4M Premium HPMC. Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen estearato de magnesio y celulosa microcristalina (Avicel® pH101) .

Sumario de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Los objetos de la invención que no están comprendidos en el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.

Se ha descubierto que la ranolazina, inhibidor actual INa tardío, es capaz de reducir el riesgo de un efecto adverso coronario, incluyendo la arteriopatía coronaria (CAD) , la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca aguda, la isquemia, la isquemia recurrente, el síndrome coronario agudo y la disfunción diastólica, en un paciente que presenta concentraciones elevadas de péptidos natriuréticos. Al identificar la concentración de PNB en un paciente que padece una enfermedad coronaria, y, si la concentración de PNB es de 80 pg/ml o mayor, se ha descubierto que la administración de ranolazina reduce el riesgo de aparición de un efecto adverso coronario en dicho paciente. Además, al administrar ranolazina a un paciente con una concentración de PNB de 80 pg/ml o mayor, se ha descubierto que los efectos adversos coronarios relacionados con la disfunción diastólica y/o el síndrome coronario agudo se reducen.

Una forma de realización de la invención se refiere a ranolazina en un procedimiento para reducir el riesgo de un efecto adverso coronario, incluyendo, la arteriopatía coronaria (CAD) , la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca aguda, la isquemia, la isquemia recurrente, el síndrome coronario agudo y la disfunción diastólica, en un paciente mamífero que presenta 80 pg/ml o más de un péptido natriurético en la sangre, comprendiendo el método la identificación de un paciente que presenta concentraciones elevadas de un péptido natriurético; y administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de ranolazina. La ranolazina se puede administrar en forma de una dosis oral o en forma de una solución IV. En algunos casos, se puede administrar al paciente una solución IV seguido de una dosis oral. Preferentemente, cuando se administra en forma de dosis oral, la ranolazina se administra en un comprimido de liberación lenta.

En una forma de realización, las concentraciones elevadas de péptido natriurético se correlacionan con mayores riesgos de efectos adversos coronarios en un paciente con las enfermedades que incluyen, la arteriopatía coronaria (CAD) , la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca aguda, la isquemia, la isquemia recurrente, el síndrome coronario agudo y la disfunción diastólica.

En una forma de realización, el péptido natriurético es el PNB o NT-proPNB y las elevadas concentraciones son de 80 picogramos o superiores de péptido natriurético por mililitro de sangre.

En otra forma de realización, la invención se refiere a kits de componentes que comprenden un ensayo que detecta las concentraciones de péptidos natriuréticos en el plasma sanguíneo y/o en el tejido cardíaco de un paciente mamífero y una dosis farmacéutica de ranolazina. La dosis farmacéutica puede estar en forma de una solución IV y/o de una dosis oral. La dosis oral pueden estar en forma de uno o más comprimidos de liberación lenta.

Descripción de los dibujos La figura 1 muestra la frecuencia acumulada (%) de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o isquemia recurrente en pacientes con PNB positivo en placebo (curva A) , con PNB positivo en ranolazina (curva B) , o PNB negativo y placebo o ranolazina administrada (2 curvas C) frente a los días aleatorios.

Descripción detallada de la invención Como se... [Seguir leyendo]

1. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para reducir el riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:

a. identificar un paciente que presenta 80 picogramos o más de un péptido natriurético por mililitro de sangre; y

b. administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de ranolazina.

2. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 1, en la que los efectos adversos coronarios se seleccionan de entre el grupo constituido por arteriopatía coronaria (CAD) , muerte cardiovascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca aguda, isquemia, isquemia recurrente, síndrome coronario agudo, y disfunción diastólica.

3. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 2, en la que el efecto adverso coronario es síndrome coronario agudo, muerte cardiovascular, infarto de miocardio, o isquemia recurrente.

4. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 1, en la que el péptido natriurético es el péptido natriurético de tipo cerebral (PNB) o el pro-péptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proPNB) .

5. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 1, en la que el paciente se selecciona mediante la realización de un ensayo con el PNB.

6. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 1, en la que el paciente presenta entre 100 y 300 picogramos de péptido natriurético por mililitro de sangre, o entre 300 y 600 picogramos de péptido natriurético por mililitro de sangre, o entre 600 y 900 picogramos de péptido natriurético por mililitro de sangre, o más de 900 picogramos de péptido natriurético por mililitro de sangre.

7. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 1, en la que la ranolazina debe administrarse en una dosis oral o como una solución intravenosa (IV) .

8. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 7, en la que la dosis oral es un comprimido de liberación lenta.

9. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 8, en la que el comprimido debe administrarse al paciente una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día.

10. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 8, en la que el comprimido comprende de 350 a 1.000 miligramos de ranolazina.

11. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 10, en la que el comprimido comprende al menos 50% en peso de ranolazina, un aglutinante dependiente del pH, y un aglutinante independiente del pH, comprende preferentemente por lo menos 50% en peso de ranolazina, de 5 a 12, 5% en peso de copolímero de ácido metacrílico, y de 1 a 3% en peso de hidroxipropil metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidróxido de sodio, y estearato de magnesio.

12. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 7, en la que la solución IV comprende de 1, 5 a 3 miligramos de ranolazina por mililitro de solución.

13. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 12, en la que la solución IV debe administrarse al paciente durante un tiempo suficiente para reducir el riesgo de efectos adversos coronarios en el paciente.

14. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 13, en la que la solución IV debe administrarse a 200 mg por vía intravenosa durante 1 hora.

15. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 14, en la que la solución IV debe además administrarse como una infusión de 80 mg/hora.

16. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 13, en la que la solución IV debe administrarse durante hasta 96 horas.

17. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 13, en la que (i) después de la administración de la solución IV al paciente o (ii) 1 hora antes de la finalización de la administración de la solución IV, se debe hacer pasar el paciente de la solución IV a una dosis oral administrando una formulación oral de liberación lenta de ranolazina.

18. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 17, en la que en el tiempo de transición desde la solución IV a la formulación oral de liberación lenta de ranolazina en (i) , la solución IV consiste en administrar 60 mg/hora de ranolazina y la dosis oral de ranolazina es de 375 mg dos veces al día, o la solución IV consiste en administrar 80 mg/hora de ranolazina y la dosis oral de ranolazina es de 1.000 mg dos veces al día.

19. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 13, en la que la solución IV de ranolazina debe administrarse por vía intravenosa a 200 mg durante 1 hora, seguido de una infusión IV de 80 mg/hora durante 12 a 96 horas.

20. Ranolazina para su utilización en un procedimiento para la reducción del riesgo de aparición de efectos adversos coronarios en un paciente mamífero según la reivindicación 19, en la que el paciente debe pasar de la solución IV a la dosis oral de liberación lenta de ranolazina, y la dosis oral de ranolazina es de 1.000 mg dos veces al día.

21. Kit de componentes que comprende

a) un ensayo que detecta los niveles de péptidos natriuréticos en el plasma sanguíneo y/o en el tejido cardíaco de un paciente mamífero, y

b) una dosificación farmacéutica de ranolazina.

22. Kit según la reivindicación 21, en el que la dosificación farmacéutica de ranolazina es una solución IV o una dosis oral o es tanto una solución IV como una dosis oral.