Procedimientos para el tratamiento de trastornos afectivos.

Una composición farmacéutica que comprende un modulador de TMEFF2,

en la que dicho modulador de TMEFF2 es un antagonista de TMEFF2 para el uso en el tratamiento de un trastorno afectivo.

Procedimientos para el tratamiento de trastornos afectivos [0001] La presente invención desvela un procedimiento para identificar un modulador de TMEFF2, que comprende (a) poner en contacto una célula que expresa TMEFF2 con un compuesto candidato que va a probarse;

(b) medir si dicho compuesto que va a probarse disminuye o aumenta el nivel de un constituyente de la ruta de señalización de CRH, preferentemente la ruta de señalización de AMPc, en dicha célula cuando se compara con una célula correspondiente que no expresa TMEFF2; (b') opcionalmente determinar si dicho compuesto puede reducir o no la unión entre activina y TMEFF2; y (c) identificar dicho compuesto modulador. Además, se desvela un procedimiento para identificar un modulador de TMEFF2 que comprende determinar si dicho modulador de TMEFF2 puede reducir o no la unión entre activina y TMEFF2. La presente invención se refiere a un modulador de TMEFF2 para su uso en el tratamiento de trastornos afectivos en el que dicho modulador es un antagonista de TMEFF22.

EL EJE HIPOTALÁMICO-PITUITARIO-ADRENAL (EJE HPA) Y SU FUNCIÓN EN TRASTORNOS AFECTIVOS

Estudios clínicos y preclínicos han reunido pruebas sustanciales de que alteraciones del sistema de las hormonas del estrés desempeñan una función causal principal en el desarrollo de trastornos afectivos. El eje hipotalámico-pituitario-adrenal (eje HPA) es una parte importante del sistema neuroendocrino que controla 20 reacciones al estrés. El eje HPA representa una hipótesis basada en una respuesta al estrés por el hipotálamo, la hipófisis, las cortezas suprarrenales. El eje HPA incluye partes del hipotálamo, el lóbulo anterior de la hipófisis, las cortezas suprarrenales, hormonas, sistemas que transportan hormonas y mecanismos de retroalimentación que transportan cortisol de glándulas suprarrenales de nuevo al hipotálamo y a otras partes del cerebro. El hipotálamo libera hormona liberadora de corticotropina (CRH) de un área a lo largo de la eminencia mediana. La CRH es 25 transportada al lóbulo anterior de la pituitaria mediante el sistema de vasos sanguíneos portales del tallo hipofisario, que desciende del hipotálamo. En la hipófisis anterior, la CRH estimula la liberación de hormona adrenocorticotrópica almacenada (ACTH) , que es transportada por la sangre a la corteza suprarrenal de la glándula suprarrenal, en la que estimula rápidamente la biosíntesis de corticosteroides a partir de colesterol. La activación crónica del eje HPA reduce la capacidad del cortisol para cortar la liberación de CRH y ACTH. Se cree que elevados niveles de CRH y ACTH son una causa subyacente importante de trastornos afectivos.

La CRH desempeña una función central en la regulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) , mediando en respuestas endocrinas y de comportamiento a diversos estresores (Bale y Vale (2004) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44: 525-557; Perrin y Vale (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 885:312-328; Reul y Holsboer (2002) 35 Curr. Opin. Pharmacol. 2:23-33; Grammatopoulos, 2002) . Al nivel pituitario, la CRH es un potente estimulante de la expresión génica de pro-opiomelanocortina (POMC) y la producción de adrenocorticotropina (ACTH) (Gagner y Drouin (1987) Mol. Endocrinol. 1:677-682) . La ACTH se produce por la escisión de POMC. La activación del receptor 1 de CRH (CRHR1) por CRH produce la estimulación mediada por Gs de adenilato ciclasa, conduciendo a niveles elevados de AMPc intracelular, que estimula diferentes factores de transcripción, que incluyen CREB y Nur77, que a 40 su vez activan el promotor de POMC. Un gran conjunto de puntos de evidencia preclínicos y clínicos para una función clave del CRHR1 en la mediación de efectos provocados por CRH en ansiedad, trastornos depresivos y patologías asociadas al estrés (Müller y Wurst (2004) Trends Mol. Med. 1: 409-415) . En pacientes con depresión, los niveles de CRH en el líquido cefalorraquídeo son elevados y la expresión de CRH en el núcleo paraventricular hipotalámico es elevado con respecto a controles (Müller y Wurst (2004) Trends Mol. Med. 1: 409-415) . Se ha 45 propuesto que la normalización del eje HPA, controlado por la señalización de CRH, podría ser la etapa común final de la acción antidepresora que es necesaria para la remisión estable de trastornos afectivos (Holsboer y Barden (1996) Endocr. Rev. 17, 187-205) . Por consiguiente, pueden usarse novedosos procedimientos para regular la señalización de CRH para el tratamiento de trastornos afectivos.

LA RUTA DE SEÑALIZACIÓN DE ACTIVINA

La activina es un miembro de la superfamilia TGF-º y participa en varios procedimientos biológicos tales como diferenciación celular, neurogénesis, secreción hormonal y supervivencia neuronal (Schubert y col., 1990, Nature 344:868-870; Ameerum y col., 1996, Cell Growth Differ 12:1679-1688; Iwahori y col., 1997, Brain Res 55 760:52-58; Sulyok y col., 2004, Mol Cell Endocrinol 225:127-132) . La activina es una proteína secretada que se une al complejo de receptor de serina/treonina compuesto por un receptor de unión a ligando de tipo II y un receptor transductor de señales de tipo I (Figura 17) . Hay dos subtipos del receptor de activina de tipo II en vertebrados, tipo IIA (ActRIIA) y IIB (ActRIIB) . ActRIIA y ActRIIB son el receptor de activina primaria y son serina/treonina cinasas constitutivamente activas que reclutan el receptor de tipo I ALK4 (cinasa 4 similar a receptor de activina) por medio de activina unida (Greenwald y col. (1999) Nat Struct Biol 6:18-22; Bernard y col. (2002) Mol Cell Endocrinol 196:7993; Thompson y col. (2003) EMBO J 22:1555-1566) . El complejo funcional de receptores de activina en la superficie celular consiste en dos receptores de tipo II y dos receptores de tipo I. Las respuestas celulares a activina están mediadas por fosforilación de los factores de transcripción Smad2, Smad3 y otras proteínas Smad (Abe y col., 2004,

Growth Factors 22:105-110) . Las proteínas Smad forman complejos homo- y heterómeros que pueden unirse a ADN y regular la expresión de genes diana.

La expresión de activina y la fosforilación de Smad2 aumentan durante el tratamiento con fármacos antidepresores (Dow y col., 2005, J Neuroscience 25:4908-4916) . También se ha mostrado que la infusión de activina en el hipocampo de modelos animales de depresión tiene efectos similares a antidepresores. Por consiguiente, la regulación de activina y la señalización de Smad2 pueden contribuir a la acción de fármacos antidepresores.

Por tanto, pueden usarse procedimientos novedosos para regular y activar la señalización de Smad 15 para el tratamiento de trastornos afectivos.

TRASTORNOS AFECTIVOS

Hasta un 10% de personas que visitan al médico están aquejadas de un trastorno afectivo (también conocido como trastorno del comportamiento, trastorno del estado de ánimo) . Sin embargo, la mayoría de los casos siguen sin diagnosticar o se tratan inadecuadamente. Los trastornos afectivos incluyen, entre otros, depresión, ansiedad y trastorno bipolar. Estas enfermedades están muy descritas en la bibliografía; véase, por ejemplo, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Revisión de texto de la 4ª edición (DMS-IV-TR) , American Psychiatric Press, 2000.

La depresión, también conocida como trastorno afectivo unipolar, se caracteriza por una combinación de síntomas tales como estado de ánimo bajo, pérdida de energía, pérdida de interés, sensación de enfermedad física, escasa concentración, apetito alterado, sueño alterado y una ralentización de las funciones físicas y mentales que producen una incesante sensación de desesperanza, impotencia, culpabilidad y ansiedad. Los subtipos primarios de esta enfermedad son depresión mayor, distimia (depresión más suave) y depresión atípica. Otras formas importantes de depresión son trastorno disfórico premenstrual y trastorno afectivo estacional. El presente tratamiento de depresión consiste en psicoterapia, fármacos antidepresores, o una combinación de ambos. La mayoría de los fármacos antidepresores eligen como diana el transporte de los neurotransmisores serotonina y/o norepinefrina, o la actividad de la enzima monoamina oxidasa. Incluyen: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (por ejemplo, fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina) , antidepresores tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, imipramina, desipramina, nortriptilina) , inhibidores de monoamina oxidasa (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina) y antidepresores de diseño tales como mirtazapina, reboxetina, nefazodona. Sin embargo, todos los fármacos antidepresores existentes poseen inconvenientes tales como larga latencia hasta la respuesta, alto grado de pacientes que no responden al tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un modulador de TMEFF2, en la que dicho modulador

de TMEFF2 es un antagonista de TMEFF2 para el uso en el tratamiento de un trastorno afectivo. 5

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el modulador de TMEFF2 puede reducir

o inhibir la unión de TMEFF2 a activina.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2, en la que el modulador de TMEFF2 puede 10 interaccionar con la proteína TMEFF2, con el gen TMEFF2 o con el transcrito de TMEFF2.

4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el modulador de TMEFF2 es un anticuerpo dirigido contra TMEFF2 o un ARNip contra TMEFF2.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho trastorno afectivo está seleccionado del grupo que consiste en depresión mayor, trastorno de ansiedad generalizada y trastorno bipolar.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha depresión mayor está seleccionada del grupo que consiste en depresión mayor, distimia, depresión atípica, trastorno disfórico premenstrual y trastorno afectivo estacional.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que dicho trastorno de ansiedad generalizada está seleccionado del grupo que consiste en trastorno de pánico, fobias, agorafobia, fobia social, fobia específica, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, manía, hipomanía y trastorno ciclotímico.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que dicho trastorno bipolar es trastorno bipolar tipo 1 o trastorno bipolar tipo II. 30