Procedimientos de pronóstio de cáncer.

Un procedimiento para el pronóstico de cáncer en un sujeto humano diagnosticado con cáncer colorrectal,

comprendiendo el procedimiento: (a) comparar la expresión de EphB2 en una muestra de tejido o célula colorrectal del paciente con la expresión de EphB2 en una muestra de control; y (b) predecir el pronóstico de cáncer del paciente basándose en la comparación en (a), en el que el aumento de la expresión de EphB2 en la muestra de paciente con respecto a una muestra de control es pronóstica de duración elevada de la supervivencia o duración elevada de la supervivencia sin reaparición en el sujeto.

Procedimientos de pronóstico de cáncer.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a la detección de polipéptido y/o polinucleótido EphB2 para procedimientos de pronóstico de cáncer colorrectal, y a procedimientos para seleccionar tratamiento contra el cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El cáncer sigue siendo una de las amenazas más mortíferas para la salud humana. En los EE.UU., el cáncer afecta a casi 1, 3 millones de nuevos pacientes cada año, y es la segunda causa principal de muerte después de enfermedad cardíaca, representando aproximadamente 1 de cada 4 muertes. También se predice que el cáncer puede superar a las enfermedades cardiovasculares como la causa número uno de muerte en el plazo de 5 años. Los tumores sólidos son responsables de la mayoría de aquellas muertes. Aunque ha habido avances significativos en el tratamiento médico de ciertos cánceres, la tasa de supervivencia global a 5 años para todos los cánceres sólo ha mejorado aproximadamente el 10% en los últimos 20 años. Los cánceres, o tumores malignos, metastatizan y crecen rápidamente de una forma incontrolada, haciendo extremadamente difícil la detección temprana y el tratamiento. El cáncer colorrectal es la tercera causa más común de mortalidad por cáncer en los Estados Unidos. Se estimó que se diagnosticarían aproximadamente 129.000 nuevos casos de cáncer colorrectal y se producirían 56.000 muertes debido al cáncer colorrectal en los Estados Unidos en 1999 (Landis y col., Cancer J Clin. 49:8-31 (1999) ) .

El tratamiento contra el cáncer, tal como quimioterapia, radiación y/o cirugía, tiene riesgos asociados y sería útil poder seleccionar óptimamente los pacientes más probables a beneficiar. La prueba de pronóstico es útil, por ejemplo, para identificar pacientes con males pronósticos de forma que se identificara un enfoque de tratamiento de mayor riesgo más agresivo, y para identificar pacientes con buenos pronósticos para los cuales una terapia arriesgada no proporcionaría suficiente beneficio para garantizar los riesgos. Hay una necesidad urgente de nuevos factores pronósticos en el cáncer.

Los receptores de Eph constituyen la mayor familia de tirosina cinasas receptoras en el genoma humano e interactúan con ligandos llamados efrinas (revisado en Kullander y col., Nat Rev Mol Cell Biol 2002;3:47586.) . La familia se divide por identidad de secuencias en dos clases, EphA y EphB, con familias de ligando transmembrana correspondientes, denominadas efrinas de tipo A y tipo B. El receptor de EphB2 (“EphB2” o “EphB2R”) tiene una región extracelular con un motivo rico en cisteína que se extiende sobre su mitad del extremo amino, seguido de dos motivos de tipo II de fibronectina. Hay un dominio intracelular que caracteriza una región de cinasa conservada y un dominio transmembrana. La expresión de EphB2 se ha descrito en cáncer. Véase, por ejemplo, Cairns y col., WO2003/000113; Mao y col., Cancer Res. 64, 781-788 (2004) .

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el pronóstico de cáncer en un sujeto humano diagnosticado con cáncer colorrectal, como se define en las reivindicaciones, comprendiendo el procedimiento: (a) comparar la expresión de EphB2 en una muestra de tejido o célula colorrectal del paciente con la expresión de EphB2 en una muestra de control (valor de referencia de control) ; y (b) predecir el pronóstico de cáncer del paciente basándose en la comparación en (a) , en el que la expresión de EphB2 en la muestra de paciente con respecto a una muestra de control es pronóstica de cáncer en el sujeto. El aumento de la expresión de EphB2 en la muestra biológica del paciente con respecto a la muestra de control es pronóstica de cáncer en el sujeto.

Según las reivindicaciones, el pronóstico de cáncer comprende proporcionar la estimación o predicción de (pronóstico de) la duración de la supervivencia de un paciente diagnosticado con un cáncer, o duración de la supervivencia sin reaparición.

El aumento de la expresión de EphB2 en la muestra biológica del paciente con respecto a la muestra de control es pronóstica de duración de la supervivencia prolongada o supervivencia sin reaparición prolongada.

En otro aspecto, como se define en las reivindicaciones, la invención proporciona procedimientos para la selección del tratamiento para cáncer colorrectal para un paciente humano, comprendiendo los procedimientos (a) comparar la expresión de EphB2 en una muestra de tejido o célula colorrectal del paciente con la expresión de EphB2 en una muestra de control; (b) predecir el pronóstico de cáncer del paciente basándose en la comparación en (a) , en el que la expresión de EphB2 en la muestra elevada del paciente con respecto a una muestra de control es pronóstica de duración elevada de la supervivencia o duración elevada de la supervivencia sin reaparición en el sujeto y (c) posterior a las etapas (a) y (b) , seleccionar el tratamiento contra el cáncer para el paciente, en el que la selección del tratamiento se basa en el pronóstico del paciente determinado en la etapa (b) . En algunas realizaciones, el aumento de la expresión de EphB2 en la muestra biológica del paciente con respecto a la muestra de control es pronóstico de cáncer en el sujeto. En algunas realizaciones, la disminución de la expresión de EphB2 en la muestra biológica del paciente con respecto a la muestra de control es pronóstica de cáncer en el sujeto.

También se desvela un procedimiento para la detección de polinucleótido o polipéptido EphB2 en una muestra biológica de un paciente que tiene o del que se sospecha que tiene un trastorno de adenoma de colon, comprendiendo el procedimiento comparar la expresión del polinucleótido o polipéptido EphB2 en la muestra biológica con la expresión de EphB2 en una muestra de control. En algunas realizaciones, la muestra biológica comprende células y/o tejido de adenoma de colon.

También se desvela un procedimiento para diagnosticar un trastorno de adenoma de colon, comprendiendo el procedimiento detectar la expresión del polinucleótido o polipéptido EphB2 en la muestra biológica [0011] procedimiento: para tratar un paciente que tiene o del que se sospecha que tiene un trastorno de adenoma de colon administrando una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-EphB2 (tal como un antagonista de anticuerpo anti-EphB2) al paciente.

También se desvela un procedimiento: para tratar un paciente que tiene o del que se sospecha que tiene un trastorno de adenoma de colon administrando una cantidad eficaz de un inmunoconjugado anti-EphB2 al paciente.

También se desvela un procedimiento para tratar un paciente que tiene o del que se sospecha que tiene un trastorno de adenoma de colon administrando una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-EphB2, o una cantidad eficaz de un inmunoconjugado anti-EphB2 al paciente, adicionalmente en el que la expresión de EphB2 se detecta en células y/o tejido de adenoma de colon del paciente humano antes, durante o después de la administración de un anticuerpo anti-EphB2 o un inmunoconjugado anti-EphB2. En algunas realizaciones, la expresión en exceso de EphB2 se detecta antes, durante y/o después de la administración de un anticuerpo anti-EphB2 o un inmunoconjugado anti-EphB2. La expresión puede detectarse antes; durante; después; antes y durante; antes y después; durante y después; o antes, durante y después de la administración de un anticuerpo anti-EphB2 o un inmunoconjugado anti-EphB2.

En algunas realizaciones, el trastorno de adenoma de colon puede seleccionarse del grupo que consiste en poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Peutz-Jegher, síndrome de poliposis juvenil, síndrome de poliposis mixta hereditaria, enfermedad de Cowden y síndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley.

En realizaciones que implican la selección del tratamiento contra el cáncer o selección del tratamiento contra el trastorno de adenoma de colon, el tratamiento contra el cáncer o tratamiento contra el trastorno de adenoma de colon puede comprender administrar una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-EphB2, o una cantidad eficaz de un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-EphB2. En otras realizaciones más, el tratamiento comprende una cualquiera o más de quimioterapia, radiación y cirugía.

En algunas realizaciones que implican la administración de anticuerpos, el anticuerpo anti-EphB2 está seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo madurado por afinidad, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado y un fragmento de anticuerpo. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-EphB2 es el anticuerpo producido... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para el pronóstico de cáncer en un sujeto humano diagnosticado con cáncer colorrectal, comprendiendo el procedimiento: (a) comparar la expresión de EphB2 en una muestra de tejido o célula colorrectal del paciente con la expresión de EphB2 en una muestra de control; y (b) predecir el pronóstico de cáncer del paciente basándose en la comparación en (a) , en el que el aumento de la expresión de EphB2 en la muestra de paciente con respecto a una muestra de control es pronóstica de duración elevada de la supervivencia o duración elevada de la supervivencia sin reaparición en el sujeto.

2. Un procedimiento para la selección del tratamiento para cáncer colorrectal para un paciente humano, comprendiendo el procedimiento (a) comparar la expresión de EphB2 en una muestra de tejido o célula colorrectal del paciente con la expresión de EphB2 en una muestra de control; (b) predecir el pronóstico de cáncer del paciente basándose en la comparación en (a) , en el que el aumento de la expresión de EphB2 en la muestra de paciente con respecto a la muestra de control es pronóstica de duración elevada de la supervivencia o duración elevada de la supervivencia sin reaparición en el sujeto; y (c) posterior a las etapas (a) y (b) , seleccionar el tratamiento contra el cáncer para el paciente, en el que la selección del tratamiento se basa en el pronóstico del paciente determinado en la etapa (b) .

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que se detecta la expresión del polinucleótido EphB2.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que se detecta la expresión del polipéptido EphB2.

5. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que se detecta la expresión de ARNm de EphB2.

6. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la expresión del polipéptido EphB2 se detecta usando un agente anti-EphB2.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el agente anti-EphB2 es un anticuerpo.

8. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la expresión del polipéptido EphB2 se detecta usando inmunohistoquímica.

9. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende además detección de expresión de uno cualquiera o más ligandos de EphB2.

10. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el tratamiento comprende administrar una cantidad eficaz de un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-EphB2.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el inmunoconjugado comprende un maitansinoide.

12. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el inmunoconjugado comprende MMAE.

13. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el tratamiento comprende una cualquiera o más de quimioterapia, radiación y cirugía.

14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en el que se detecta la expresión del polinucleótido EphB2.

15. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en el que se detecta la expresión del polipéptido EphB2.

16. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que se detecta la expresión de ARNm de EphB2.

17. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que la expresión del polipéptido EphB2 se detecta usando un agente anti-EphB2.

18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que el agente anti-EphB2 es un anticuerpo.

19. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que la expresión del polipéptido EphB2 se detecta usando inmunohistoquímica.

20. Los procedimientos de cualquiera de las reivindicaciones 10-19, que comprenden además detección de la expresión de uno cualquiera o más ligandos de EphB2.

21. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 10-20, en el que el anticuerpo anti-EphB2 presente en el inmunoconjugado está seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado y un fragmento de anticuerpo.