Procedimientos de mejora de la función cognitiva utilizando compuestos no peptídicos.

Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:

[3-oxo-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1-trifluorometil-prop-(Z)-iliden]-hidrazida del ácido 2-hidroxi-benzoico;

[3-oxo-3-tiofen-2-il-1-bifluorometil-prop-(Z)-iliden]-hidrazida del ácido 2-hidroxi-benzoico;

[3-oxo-3-furan-2-il-1-trifluorometil-prop-(Z)-iliden]-hidrazida del ácido 2-hidroxi-benzoico;

N-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-{N'-[3-oxo-3-tiofen-2-il-1-trifluorometil-prop-(Z)-iliden]-hidrazino}-acetamida;

Éster etílico del ácido 2-{[1-(2-hidroxi-3-metoxi-fenil)-met-(E)-iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico,

Éster etílico del ácido 2-{[1-(2-hidroxinaftalen-1-il)-met-(E)-iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxílico;

Éster etílico del ácido 2-{[1-(2-hidroxifenil)-met-(E)-iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxílico;

2-(3-etil-5-hidroxi-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxifenil)-2-oxoacetamida;

2-(5-hidroxi-3-propil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxifenil)-2-oxoacetamida;

2-(5-hidroxi-3-isopropil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxifenil)-2-oxoacetamida;

2-(5-hidroxi-3-isobutil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxifenil)-2-oxoacetamida;

(5-hidroxi-3-propil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(2-hidroxifenil)metanona;

N-(4-bromofenil)-2-(3-etil-5-hidroxi-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2-oxoacetamida;

2-(5-hidroxi-3-propil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2-oxo-N-fenetilacetamida;

N-(4-bromofenil)-2-(5-hidroxi-3-propil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2-oxoacetamida;2-(3-butil-5-hidroxi-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2-oxo-N-fenetilacetamida;

40 2-(5-hidroxi-3-isobutil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2-oxo-N-fenetilacetamida;

N-(4-bromofenil)-2-(5-hidroxi-3-pentil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2-oxoacetamida;

2-(5-hidroxi-3-pentil-5-(trifluoromemil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-(4-metoxifenil)-2-oxoacetamida;

2-(5-hidroxi-3-isopentil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2-oxo-N-fenetilacetamida;

2-(5-hidroxi-3-isopentil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-(4-metoxifenil)-2-oxoacetamida;

2-(3-hexil-5-hidroxi-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-(4-metoxifenil)-2-oxoacetamida;

2-(3-ciclohexil-5-hidroxi-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxifenil)-2-oxoacetamida;

(E)-2-hidroxi-N'-((2-hidroxinaftalen-1-il)metilen)benzohidrazida;

(E)-2-hidroxi-N'-((1-hidroxinaftalen-2-il)metilen)benzohidrazida;

(E)-N'-(3,5-dibromo-2-hidroxibenciliden)-2-hidroxibenzohidrazida; y

(E)-N'-(5-bromo-2-hidroxibenciliden)-2-hidroxibenzohidrazida

para su utilización en un procedimiento para mejorar la función cognitiva en un paciente que presenta una funcióncognitiva disminuida debido a neurotoxicidad por LDDA.

Procedimientos de mejora de la función cognitiva utilizando compuestos no peptídicos.

Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a la mejora de la función cognitiva en un paciente que tiene disminuida la función cognitiva debido a neurotoxicidad por LDDA mediante la administración de un compuesto no peptídico como se define en las reivindicaciones que tiene un peso molecular menor que 1000.

Estado de la técnica

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una demencia progresiva mortal sin cura en la actualidad. Aunque la base molecular de la enfermedad no se ha demostrado, considerables pruebas implican actualmente a las neurotoxinas derivadas de péptidos beta amiloides (Aº) y, en particular, el péptido beta amiloide de 42 aminoácidos (Aº1-42) . El Aº es un péptido anfipático, cuya abundancia aumenta por mutaciones genéticas y factores de riesgo relacionados con la EA. Las fibrillas formadas a partir de Aº constituyen los núcleos de las placas amiloides seniles, que son señas de identidad del cerebro con EA. Las fibrillas análogas generadas in vitro son letales para las neuronas cerebrales cultivadas. Estos descubrimientos proporcionaron la lógica central para la hipótesis de la cascada amiloide original, una teoría en la que se propuso que la pérdida de memoria es la consecuencia de la muerte neuronal producida por Aº fibrilar (Hardy y Higgins (1992) Science 256:184-185) .

A pesar de su fuerte apoyo experimental y atractivo intuitivo, la hipótesis de la cascada amiloide original ha demostrado ser inconsistente con las observaciones clave, incluida la escasa correlación entre la demencia y la carga amiloide de la placa senil (Katzman (1988) Ann. Neurol. 23 (2) :138-144) . Utilizando un modelo de ratón transgénico de la EA, se obtuvieron dos conclusiones sorprendentes cuando los ratones se trataron con anticuerpos monoclonales contra Aº: (1) los ratones vacunados presentaron inversión de la pérdida de memoria, con recuperación evidente en 24 horas, y (2) beneficios cognitivos de la vacunación acumulados a pesar de la falta de cambio en los niveles de la placa senil (Dodart et al. (2002) Nat. Neurosci 5:452-457; Kotilinek et al. (2002) J. Neurosci. 22:6331-6335) . Dichos descubrimientos no concuerdan con un mecanismo para la pérdida de memoria dependiente de la muerte neuronal producida por fibrillas de amiloide.

Los defectos destacados en la hipótesis de la cascada amiloide original se han eliminado por una hipótesis actualizada de la cascada amiloide que incorpora una función para moléculas adicionales neurológicamente activas formadas por autoensamblaje de Aº. Estas moléculas son ligandos difundibles derivados de º-amiloides (LDDA) , que se ensamblan en Aº1-42 a bajas concentraciones (Lambert et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:64486453) . Esencialmente los eslabones que faltan en la hipótesis de la cascada amiloide original, LDDA inhiben rápidamente la potenciación a largo plazo (Lambert et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:6448-6453; Walsh et al. (2002) Nature 416:535-539; Wang et al. (2002) Brain Res. 924:133-140) , un paradigma experimental clásico para la memoria y la plasticidad sináptica. En la hipótesis de la cascada Aº actualizada, la pérdida de memoria surge de la falta de sinapsis, antes de la muerte de las neuronas, originándose el fallo por LDDA, no por fibrillas (Hardy y Selkoe (2002) Science 297:353-356) . Los LDDA se producen en el tejido cerebral y son sorprendentemente elevados en el tejido cerebral de EA en comparación con referencias de edad similar (Kayed et al. (2002) Science 300:486-489; Gong et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:10417-10422) y en modelos de ratones transgénicos de EA (Kotilinek et al. (2002) . J. Neurosci. 22:6331-6335; Chang et al. (2003) J. Mol. Neurosci. 20:305-313) .

Un enfoque mecanicista simplista a esta teoría puede ilustrarse de la manera siguiente:

Placa amiloide senil Aº1-42 monomérico LDDA

en el que la formación de LDDA es una ruta separada de la formación de la placa amiloide senil, las cuales están en equilibrio con Aº1-42 monomérico.

Otros experimentos han demostrado importantes propiedades neurológicas de los LDDA. Se ha demostrado que los LDDA tienen toxicidad selectiva para las neuronas CA1 del hipocampo en comparación con neuronas CA3, y completa ausencia de toxicidad para con las neuronas cerebelares (Kim et al. (2003) FASEB J. 17:118-120) . La inyección ventricular de oligómeros de Aº1-42 en ratas naturales dio lugar a modelos de comportamiento rápidos y alterados, produciéndose la recuperación completa en 24 horas (Clear y et al. (2005) Nat. Neurosci. 8:79-84) , y estas carencias se atribuyen a oligómeros de orden superior, específicamente 12-meros (Lesne et al. (2006) Nature 440:352-357) . La unión de LDDA a las neuronas se produce con una alta especificidad y se localiza en receptores posinápticos en un subconjunto de neuronas del hipocampo (Lacor et al. (2004) J. Neurosci. 24:10191-10200) . Esto provoca el incremento rápido y persistente del arco del producto génico precoz inmediato, cuya traducción es dependiente de la actividad en polirribosomas situados en subconjuntos de las espinas dendríticas (Steward et al. (1998) Neuron 21:741-751; Guzowski et al. (2000) J. Neurosci. 20:3993-4001) . Más recientemente, los LDDA han

estado implicados como activadores aguas arriba de la fosforilación de tau, y se ha demostrado que interfieren en el comportamiento animal a niveles femtomolares (Matsubara et al. (2004) Neurobiol. Aging 25:833-841) .

La reversibilidad de la pérdida de memoria en modelos de ratón, acoplada con las propiedades neurológicas de los LDDA y su presencia en el cerebro de EA, proporciona un fuerte apoyo a la hipótesis de que la EA es una enfermedad sináptica provocada por LDDA (Lambert et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:6448-6453; Klein et al. (2001) Trends Neuroscis. 24:219-220; Selkoe (2002) Science 298:789-791) .

La utilización de anticuerpos específicos para los LDDA es una poderosa manera de modular el equilibrio entre A 142 monomérico y los LDDA, proporcionando de ese modo tratamiento para las enfermedades mediadas por LDDA. Sin embargo, la administración de anticuerpos está limitada por lo general a disoluciones inyectables que plantean problemas de observancia por parte del paciente, así como la presencia de un médico adjunto. Las pequeñas moléculas que modulan este equilibrio, administrables por medios no inyectables tales como la administración oral, la administración transdérmica, la administración pulmonar, la administración nasal, etc., serían especialmente beneficiosas.

Se afirma que numerosas moléculas pequeñas desarrolladas originalmente como bloqueadores de fibrillas de amiloide poseen propiedades de bloqueo de ensamblaje de oligómeros de A . Algunos de estos compuestos incluyen Alzhemd™ (Gervais (2004) Neurobiol. Aging 25:S11-12) , Clioquinol (Ritchie et al. (2003) Arch. Neurol. 60:1685-1691) , -ciclodextrinas sustituidas (Yu et al. (2002) J. Mol. Neurosci. 19:51-55) , trehalosa (Lui (2005) Neurobiol. Disease 20:74-81) , fenoles sustituidos con un solo amino, carbonilo y nitro (De Felice et al. (2001) FASEB

J. 20 de marzo; De Felice et al. (2004) FASEB J. 18:1366-1372) , Curcumina (Yang et al. (2005) J. Biol. Chem. 280 (7) :5892-5901) , análogos de ciclohexanohexol (McLaurin et al. (2006) Nature Med. 12:801-808) , espirosteroles (Lecanu et al. (2004) Steroids 69:1-16) y pironas tricíclicas (Maeqawa et al. (2006) J. Neurochem. 98:57-67) . Dos de estos compuestos, Alzhemd™ y Clioquinol, han avanzado en ensayos clínicos.

Alzhemed™ (ácido 3-amino-1-propansulfónico) , denominado “mimético GAG”, se propone para reducir los niveles de amiloide soluble e insoluble al unirse al monómero A , aunque ningún detalle experimental ha aparecido para confirmar el modo de acción propuesto. Alzhemed™ ha completado recientemente una ampliación de 20 meses de estudio abierto de un ensayo en fase II, y hay informes de deterioro cognitivo ralentizado en algunos pacientes con EA leve; sin embargo, no se observó eficacia durante la fase enmascarada del estudio (Gervais (2004) Neuirobiol Aging 25: S11-12) .

El segundo compuesto en un ensayo clínico en fase II, Clioquinol, ha demostrado que estabiliza la capacidad cognitiva de los pacientes en comparación con los pacientes no tratados, y presentaba menores concentraciones de A 1-42 en su plasma (Ritchie et al. (2003) Arch. Neurol. 60:1685-1691) . Sin embargo, una impureza tóxica (una forma di-yodo de Clioquinol) aparecida durante la producción ha dado como resultado que el estudio se interrumpa y que El Clioquinol se reemplace por un análogo denominado... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:

[3-oxo-3- (1-metil-1H-pirazol-5-il) -1-trifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazida del ácido 2-hidroxi-benzoico; [3-oxo-3-tiofen-2-il-1-bifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazida del ácido 2-hidroxi-benzoico; [3-oxo-3-furan-2-il-1-trifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazida del ácido 2-hidroxi-benzoico; N- (2-Metoxi-fenil) -2-oxo-2-{N’-[3-oxo-3-tiofen-2-il-1-trifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazino}-acetamida; Éster etílico del ácido 2-{[1- (2-hidroxi-3-metoxi-fenil) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7

tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico,

Éster etílico del ácido 2-{[1- (2-hidroxinaftalen-1-il) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxílico;

Éster etílico del ácido 2-{[1- (2-hidroxifenil) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxílico; 2- (3-etil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 2- (5-hidroxi-3-propil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida;

2. (5-hidroxi-3-isopropil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 2- (5-hidroxi-3-isobutil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; (5-hidroxi-3-propil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) (2-hidroxifenil) metanona; N- (4-bromofenil) -2- (3-etil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxoacetamida; 2- (5-hidroxi-3-propil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxo-N-fenetilacetamida;

N- (4-bromofenil) -2- (5-hidroxi-3-propil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxoacetamida; 2- (3-butil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxo-N-fenetilacetamida; 2- (5-hidroxi-3-isobutil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxo-N-fenetilacetamida; N- (4-bromofenil) -2- (5-hidroxi-3-pentil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxoacetamida; 2- (5-hidroxi-3-pentil-5- (trifluoromemil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (4-metoxifenil) -2-oxoacetamida;

2- (5-hidroxi-3-isopentil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxo-N-fenetilacetamida; 2- (5-hidroxi-3-isopentil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (4-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 2- (3-hexil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (4-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 2- (3-ciclohexil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; (E) -2-hidroxi-N’- ( (2-hidroxinaftalen-1-il) metilen) benzohidrazida;

(E) -2-hidroxi-N’- ( (1-hidroxinaftalen-2-il) metilen) benzohidrazida; (E) -N’- (3, 5-dibromo-2-hidroxibenciliden) -2-hidroxibenzohidrazida; y

(E) -N’- (5-bromo-2-hidroxibenciliden) -2-hidroxibenzohidrazida para su utilización en un procedimiento para mejorar la función cognitiva en un paciente que presenta una función cognitiva disminuida debido a neurotoxicidad por LDDA.

2. Compuesto para su utilización según la reivindicación 1, en el que la función cognitiva disminuida en un paciente es debida a sufrir o al riesgo de sufrir una enfermedad asociada con la formación y/o actividad de LDDA.

3. Compuesto para su utilización según la reivindicación 2, en el que la enfermedad se selecciona de entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, apoplejía y deterioro cognitivo leve.

4. Compuesto para su utilización según la reivindicación 1, en el que el compuesto se administra en un cantidad de aproximadamente 0, 05 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, una o más veces al día.

5. Compuesto para su utilización según la reivindicación 4, en el que el compuesto se administra en una composición farmacéutica, que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10

6. Compuesto para su utilización según la reivindicación 1, en el que la función cognitiva disminuida en un paciente es debida a una enfermedad asociada con fibrillas amiloides insolubles, placas seniles y/u ovillos.

7. Compuesto para su utilización según la reivindicación 1, en el que la función cognitiva disminuida en un paciente 15 es debida a una enfermedad asociada con la sobreexpresión de la proteína A 1-42.

8. Compuesto para su utilización según la reivindicación 7, en el que la enfermedad se selecciona de entre el grupo que consiste en demencia asociada con isquemia focal y degeneración neuronal.

9. Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en: [3-oxo-3- (1-metil-1H-pirazol-5-il) -1-trifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazida del ácido 2-hidroxi-benzoico; [3-oxo-3-tiofen-2-il-1-trifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazida del ácido 2-hidroxi-benzoico;

[3-oxo-3-furan-2-il-1-trifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazida del ácido 2-hidroxi-benzoico; N- (2-Metoxi-fenil) -2-oxo-2-{N’-[3-oxo-3-tiofen-2-il-trifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazino}-acetamida; 30 Éster etílico del ácido 2-{[1- (2-hidroxi-3-metoxi-fenil) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7

tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico; Éster etílico del ácido 2-{[1- (2-hidroxinaftalen-1-il) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxílico;

Éster etílico del ácido 2-{[1- (2-hidroxifenil) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxílico;

2. (3-etil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 40 2- (5-hidroxi-3-propil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 2- (5-hidroxi-3-isopropil-5- (bifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 45 2- (5-hidroxi-3-isobutil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; (5-hidroxi-3-propil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) (2-hidroxifenil) metanona; N- (4-bromofenil) -2- (3-etil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxoacetamida; 50 2- (5-hidroxi-3-propil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxo-N-fenetilacetamida; N- (4-bromofenil) -2- (5-hidroxi-3-propil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxoacetamida; 55 2- (3-butil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxo-N-fenetilacetamida; 2- (5-hidroxi-3-isobutil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxo-N-fenetilacetamida; N- (4-bromofenil) -2- (5-hidroxi-3-pentil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxoacetamida; 60 2- (5-hidroxi-3-pentil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (4-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 2- (5-hidroxi-3-isopentil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxo-N-fenetilacetamida; 65 2- (5-hidroxi-3-isopentil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (4-metoxifenil) -2-oxoacetamida;

2. (3-hexil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (4-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 2- (3-ciclohexil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; (E) -2-hidroxi-N’- ( (2-hidroxinaftalen-1-il) metilen) benzohidrazida; (E) -2-hidroxi-N’- ( (1-hidroxinaftalen-2-il) metilen) benzohidrazida; (E) -N’- (3, 5-dibromo-2-hidroxibenciliden) -2-hidroxibenzohidrazida; y (E) -N’- (5-bromo-2-hidroxibenciliden) -2-hidroxibenzohidrazida

para su utilización en un procedimiento para tratar un paciente que sufre función cognitiva disminuida debido a sufrir

o al riesgo de sufrir una enfermedad seleccionada de entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, apoplejía, deterioro cognitivo leve, demencia asociada con isquemia focal y degeneración neuronal.

10. Compuesto para su utilización según la reivindicación 9, en el que el compuesto se administra en un cantidad de aproximadamente 0, 05 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, una o más veces al día.

11. Compuesto para su utilización según la reivindicación 10, en el que el compuesto se administra en una composición farmacéutica, que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Compuesto para su utilización según la reivindicación 9, en el que dicho compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:

N- (2-Metoxi-fenil) -2-oxo-2-{N’-[3-oxo-3-tiofen-2-il-1-trifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazino}-acetamida; Éster etílico del ácido 2-{[1- (2-hidroxi-3-metoxi-fenil) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico;

Éster etílico del ácido 2-{[1- (2-hidroxinaftalen-1-il) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro

benzo[b]tiofen-3-carboxílico; Éster etílico del ácido 2-{[1- (2-hidroxifenil) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxílico;

2. (5-hidroxi-3-isobutil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; y (E) -2-hidroxi-N’- ( (1-hidroxinaftalen-2-il) metilen) benzohidrazida.

13. Compuesto para su utilización según la reivindicación 12, en el que dicho compuesto es éster etílico del ácido 2{[1- (2-hidroxifenil) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico.

14. Composición para su utilización en un procedimiento para mejorar la función cognitiva en un paciente que presenta una función cognitiva disminuida debido a neurotoxicidad por LDDA, en la que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en

[3-oxo-3- (1-metil-1H-pirazol-5-il) -1-trifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazida del ácido 2-hidroxi-benzoico; [3-oxo-3-tiofen-2-il-1-trifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazida del ácido 2-hidroxi-benzoico; [3-oxo-3-furan-2-il-1-trifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazida del ácido 2-hidroxi-benzoico; N- (2-Metoxi-fenil) -2-oxo-2-{N’-[3-oxo-3-tiofen-2-il-1-trifluorometil-prop- (Z) -iliden]-hidrazino}-acetamida; Éster etílico del ácido 2-{[1- (2-hidroxi-3-metoxi-fenil) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7

tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico;

Éster etílico del ácido 2-{[1- (2-hidroxinaftalen-1-il) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxílico; Éster etílico del ácido 2-{[1- (2-hidroxifenil) -met- (E) -iliden-hidrazinooxalil]-amino}-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro

benzo[b]tiofen-3-carboxílico; 2- (3-etil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida;

2. (5-hidroxi-3-propil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 2- (5-hidroxi-3-isopropil) -5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida;

2- (5-hidroxi-3-isobutil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; (5-hidroxi-3-propil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) (2-hidroxifenil) metanona;

N- (4-bromofenil) -2- (3-etil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxoacetamida; 2- (5-hidroxi-3-propil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxo-N-fenetilacetamida; N- (4-bromofenil) -2- (5-hidroxi-3-propil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) 2-oxoacetamida;

2. (3-butil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxo-N-fenetilacetamida; 2- (5-hidroxi-3-isobutil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxo-N-fenetilacetamida; 20 N- (4-bromofenil) -2- (5-hidroxi-3-pentil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxoacetamida; 2- (5-hidroxi-3-pentil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (4-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 2- (5-hidroxi-3-isopentil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -2-oxo-N-fenetilacetamida; 25 2- (5-hidroxi-3-isopentil-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (4-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 2- (3-hexil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (4-metoxifenil) -2-oxoacetamida; 30 2- (3-ciclohexil-5-hidroxi-5- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxifenil) -2-oxoacetamida; (E) -2-hidroxi-N’- ( (2-hidroxinaftalen-1-il) metilen) benzohidrazida; (E) -2-hidroxi-N’- ( (1-hidroxinaftalen-2-il) metilen) benzohidrazida; 35 (E) -N’- (3, 5-dibromo-2-hidroxibenciliden) -2-hidroxibenzohidrazida; y (E) -N’- (5-bromo-2-hidroxibenciliden) -2-hidroxibenzohidrazida. 40 15. Composición para su utilización según la reivindicación 14, en la que la composición comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.