Procedimiento para preparar Galantamina.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

**Fórmula**

en la que Z es un haluro o t-butilo, que comprende: **Fórmula**

(1) activar un compuesto de la fórmula II: **fórmula**

en la que Z se define como anteriormente, con un agente de acoplamiento para dar un compuesto activado de fórmula III: en la que X es un grupo saliente resultante de la utilización del agente de acoplamiento; y **Fórmula**

(2) acoplar el compuesto activado de fórmula III con un compuesto N-metil-N-(2-[4-hidroxifenil]etil)amina (A12) de fórmula: **Fórmula**

o la sal de ácido del compuesto A12 para dar el compuesto de la fórmula I: **Fórmula**

Procedimiento para preparar Galantamina Antecedentes de la invención

Campo de la invención La presente invención se refiere a una nueva síntesis de (-) -galantamina y N-metil-N- (2-[4-hidroxifenil]etil) -5-hidroxi4-metoxibenceno carboxamida, que es un intermedio clave para la síntesis de (-) -galantamina, un fármaco aprobado para la enfermedad de Alzheimer.

Descripción de la técnica relacionada N-metil-N- (2-[4-hidroxifenil]etil) -2-bromo-5-hidroxi-4-metoxibenceno carboxamida (C2) es un intermedio importante 10 para la síntesis de (-) -galantamina. Véanse, p. ej., las siguientes referencias:

(1) Kametani, T.; Yamaki, K.; Yagi, H.; Fukumoto, K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 425. .

(2) Kametani, T.; Yamaki, K.; Yagi, H.; Fukumoto, K. J. Chem. Soc. (C) 1969, 2602.

(3) Kametani, T.; Shishido, K.; Hayashi, E.; Seino, C.; Kohno, T.; Shibuya, S.; Fukumoto, K. J. Org. Chem. 1971, 36, 1295 .

(4) Kametani, T.; Yamaki, K.; Terui, T. J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 35.

(5) Kametani, T.; Premila, M. S.; Fukumoto, K. Heterocycles 1976, 4, 111.

(6) José Marco-Contelles, Maria do Carmo Carreiras, Carolina Rodríguez, Mercedes Villarroya y Antonio G. García;

Chem..Rev. 2006, 106, 116-133.

La totalidad del contenido de cada una de las referencias anteriores se incorpora a la presente por referencia.

Los procedimientos generales descritos en la técnica para la preparación de N-metil-N- (2-[4-hidroxifenil]etil) -2bromo-5-hidroxi-4-metoxibenceno carboxamida (C2) se basan en el acoplamiento del ácido 2-bromo-5-benciloxi-4metoxi benzoico (B4) y N-metil-N-2- (4-benciloxifenil) etilamina (A3) seguido de la desprotección del éter bencílico con ácido bromhídrico. (véase Kametani, et al., J. Chem. Soc. (C) 1969, 2602) . Como se muestra en el esquema I, hay nueve pasos en la síntesis del compuesto del título.

Específicamente, los nueve pasos mostrados en el esquema I son:

1) La tiramina se formula con una mezcla de formiato de etilo y ácido fórmico en THF para dar la amida A1.

2) La amida A1 se bencila con bromuro de bencilo y carbonato de potasio en DMF para obtener el

compuesto A2. 3) El compuesto A2 se reduce con hidruro de litio y aluminio en THF para dar la amina A3. 4) Bromación de 3, 4-dimetoxibenzaldehído usando bromo en metanol para proporcionar 2-bromo-4, 5

dimetoxi-benzaldehído (B1) . 5) El compuesto B1 se desmetila en ácido sulfúrico concentrado para dar 2-bromo-5-hidroxi-4-metoxi

benzaldehído (B2) .

6. B2 se bencila con bromuro de bencilo y carbonato de potasio en DMF para obtener 5-benciloxi-2-bromo4-metoxi-benzaldehído (B3) .

7) El compuesto B3 se oxida con clorito de sodio y ácido sulfámico en isopropanol para dar el ácido B4.

8) El compuesto B4 se hace reaccionar con cloruro de tionilo en diclorometano para dar su cloruro de ácido correspondiente que se acopla con A3 en presencia de NaOH 3 N en diclorometano para formar la amida C1.

9) El compuesto C1 se desbencila con ácido bromhídrico etanólico para dar el producto C2 deseado.

La síntesis de C2, como se muestra en el esquema I abarca un número de pasos y produce rendimientos relativamente bajos e inconsistentes del producto deseado. La eliminación de ambos grupos protectores de éter bencílico por el ácido bromhídrico da una impureza principal C3 (fórmula mostrada a continuación) resultante de la migración de bencilo al anillo del fenol. Esta impureza demuestra ser muy difícil de eliminar del producto.

Por lo tanto, hay necesidad de desarrollar un procedimiento para la preparación de N-metil-N- (2-[4-hidroxifenil]etil) -2

bromo-5-hidroxi-4-metoxibenceno carboxamida (C2) mediante una síntesis sencilla, corta, relativamente económica y muy eficiente.

Los documentos WO 96/12692 , US 2006 009640, WO 2006/072818, WO 2007/010412 y Vlahov R. et al: "Synthesis of Galanthamine and related Alakaloids - New Approaches. I", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL., vol. 45, nº 11, 1 de enero 1989 (1989-01-01) , páginas 3329

3345 describen diversos procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) a partir de un derivado protegido del ácido (II) .

Alan R. Katritzky et al.: "Direct Synthesis of Esters and Amides from Unprotected Hydroxyaromatic and aliphatic Carboxylic Acids", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 71, nº 9, 1 de abril de 2006 (2006-0401) , páginas 3364-3374 se refiere a reacciones de acoplamiento entre ácidos carboxílicos y aminas.

Sumario de la invención Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento práctico y económico para la preparación de un derivado de N-metil-N- (2-[4-hidroxifenil]etil) -5-hidroxi-4-metoxibenceno carboxamida de fórmula I:

en la que Z es un halógeno o t-butilo. Preferiblemente, Z es bromo o cloro. El compuesto de fórmula I puede 30 utilizarse como un intermedio para la preparación de (-) -galantamina.

Cuando Z es bromo, el compuesto de fórmula I es N-metil-N- (2-[4-hidroxifenil]etil) -2-bromo-5-hidroxi-4metoxibenceno carboxamida (C2) .

De acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula I se prepara por acoplamiento directo del compuesto de fórmula III:

en la que X es un grupo saliente, con N-metil-N- (2-[4-hidroxifenil]etil) amina o una de sus sales de ácido. El compuesto de fórmula III se puede preparar activando un compuesto de fórmula II:

en la que Z se define como anteriormente, con un agente de acoplamiento para dar un compuesto activado de la fórmula III:

en la que X es un grupo saliente resultante de la utilización del agente de acoplamiento.

Este método es muy favorable para la ampliación, utiliza reactivos rentables y de fácil acceso, y por lo tanto es susceptible de aplicaciones prácticas para la fabricación a gran escala. Según la presente invención, el compuesto de fórmula I puede prepararse con rendimiento y pureza relativamente altos.

El compuesto de la fórmula I se puede usar como un intermedio para preparar (-) -galantamina por cualquier método adecuado incluyendo los conocidos en la técnica (véanse las referencias mencionadas anteriormente, o la patente de EE.UU. nº 6.271.371 ) .

Para una mejor comprensión de la invención, de sus ventajas operativas y de los objetos específicos alcanzados por su utilización, debe hacerse referencia a los dibujos y la materia descriptiva en los que se ilustran y describen las realizaciones preferidas de la invención.

Descripción detallada de las realizaciones actualmente preferidas Como realización, se proporciona lo siguiente para describir el proceso de preparación de N-metil-N- (2-[4hidroxifenil] etil) -2-bromo-5-hidroxi-4-metoxibenceno carboxamida (C2) de fórmula:

Cabe señalar que el B en la fórmula anterior C2 puede reemplazarse por cualquier otro grupo de bloqueo adecuado, tal como cloro y t-butilo.

Una realización del procedimiento general para la preparación de N-metil-N- (2-[4-hidroxifenil]etil) -2-bromo-5-hidroxi4-metoxibenceno carboxamida (C2) comprende:

(1) la activación de un compuesto ácido 2-bromo-5-hidroxi-4-metoxi benzoico (B13) de fórmula:

con un agente de acoplamiento para dar un compuesto de la fórmula:

en el que X en la fórmula B13X representa un grupo saliente; y

(2) el acoplamiento de dicho compuesto activado con un compuesto N-metil-N- (2-[4-hidroxifenil]etil) amina (A12) de fórmula:

o una de sus sales de ácido en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula:

La sal de ácido del compuesto A12 es preferiblemente la sal de HCl o HBr.

Preferiblemente, el grupo carboxilo del compuesto de B13 se activa mediante la reacción con un agente de halogenación para proporcionar derivados sustituidos con F, Cl, Br, o I; o alternativamente tricloroacetonitrilo para proporcionar el correspondiente tricloroimidato (-C (NH) CCl3) , o un haluro de ácido o anhídrido de alquilo o arilo opcionalmente sustituidos para proporcionar el correspondiente anhídrido opcionalmente sustituido tal como -O-CO-R o -O-COCF3 o -O-COCCl3 en donde R es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido; o alternativamente, un alquilo o aril alcóxido para proporcionar el correspondiente éster -O-R opcionalmente sustituido en donde R es un grupo alquilo C1-C6, alquilo C1-C16 sustituido, fenilo sustituido o no sustituido; o alternativamente, una N-hidroxiamida, tal como N-hidroxisuccinimida (HOSu) , o hidroxil-benzotriazol, tal como N-hidroxi-benzotriazol (HOBt) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) , que se utiliza frecuentemente en la síntesis de péptidos para proporcionar... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

en la que Z es un haluro o t-butilo, que comprende:

(1) activar un compuesto de la fórmula II:

en la que Z se define como anteriormente, con un agente de acoplamiento para dar un compuesto activado de fórmula III:

en la que X es un grupo saliente resultante de la utilización del agente de acoplamiento; y

(2) acoplar el compuesto activado de fórmula III con un compuesto N-metil-N- (2-[4-hidroxifenil]etil) amina (A12) de fórmula:

o la sal de ácido del compuesto A12 para dar el compuesto de la fórmula I:

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el grupo de bloqueo Z es un halógeno, y el paso (2) se lleva a cabo en presencia de una base.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la sal de ácido del compuesto A12 es la sal de HCl o HBr.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el agente de acoplamiento se selecciona de entre el grupo que consiste en un agente de halogenación, tricloroacetonitrilo, un haluro de ácido de alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, y combinaciones de los mismos.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el paso (1) se lleva a cabo en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste de metilisobutil cetona (MIBK) , tolueno, tetrahidrofurano (THF) , éter dietílico, diglima, éter metil t-butílico, cloruro de metileno, acetato de etilo, y mezclas de los mismos.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el paso (1) se lleva a cabo en EtOAc.

7. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el paso (1) se lleva a cabo a aproximadament.

4. 50°C, seguido de destilación al vacío para eliminar el exceso de agente de acoplamiento sin reaccionar.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el agente de acoplamiento es cloruro de tionilo, el grupo saliente X en el compuesto de fórmula III es cloro, y el paso (2) se lleva a cabo en presencia de una base.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el paso (2) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en cloruro de metileno (CH2Cl2) , metanol (MeOH) , etanol (EtOH) , isopropanol (IPA) , MIBK, tolueno, THF, éter dietílico, diglima, éter metil t-butílico, y mezclas de los mismos.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el paso (2) se lleva a cabo en una mezcla de cloruro de metileno (CH2Cl2) , metanol (MeOH) e hidróxido de sodio.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el paso (2) se lleva a cabo en un sistema de dos fases que comprende MIBK, y al menos uno de entre bicarbonato de sodio acuoso e hidróxido de sodio.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el paso (2) se lleva a cabo en cloruro de metileno (CH2Cl2) y trietilamina.

13. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el paso (2) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 a 50°C.

14. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además convertir el compuesto de fórmula I en (-) -galantamina.