Un método para sintetizar derivados de taxano, que comprende las etapas de acoplar un producto intermedio de oxazol de la fórmula general:

en la que R1 es -O-alquilo, R2 es -O-alquilo o hidrógeno, R3 es alquilo inferior y R4 es alquilo o arilo, con un derivado de bacatina III (5) que está protegido en la posición C-7 por un grupo protector X para producir el compuesto (6) ; y retirar el grupo protector X y el grupo oxazol para producir el compuesto (7)

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la Invención

La presente invención se refiere a un nuevo método de producción semisintético del fármaco contra el cáncer Paclitaxel. El método emplea un método único para obtener derivados insaturados mediante la utilización de oxazoles activados que pueden ser posteriormente hidrolizados para dar lugar a derivados de taxano útiles en un procedimiento de reordenación oxidativa que produce Paclitaxel. El método tiene el potencial de ser útil en la síntesis de una variedad de nuevos derivados de taxano.

2. Descripción de la Técnica Relacionada

La semisíntesis de taxanos a partir de 10-desacetil bacatina III (“10-DAB-III”) ha sido perseguida activamente durante varios años. La primera síntesis fue demostrada por Green y col.1, pero era ineficaz en cuanto a que se utilizó un gran exceso de la costosa cadena lateral, se obtuvieron bajos rendimientos y la epimerización de la posición 2' era un problema. Holton y col.2 demostraron una síntesis más eficaz utilizando derivados de amida cíclicos. Esta síntesis está siendo utilizada comercialmente por Bristol-Myers Squibb. Rhone-Poulenc Rorer presentó una síntesis eficaz de taxotere y Paclitaxel empleando derivados de acetal cíclicos específicos3. Finalmente, Bristol-Myers demostró una síntesis eficaz utilizando derivados de oxazolina4. Otras síntesis diversas han sido descritas pero son de menor valor. Aunque varias de las rutas anteriores son bastante eficaces, no permiten la formación fácil de otros derivados de taxano a partir de un producto intermedio común superior como es el caso de nuestra síntesis. La amida de cadena lateral específica debe ser formada al comienzo de la síntesis.

Los presentes inventores buscaron un método que produjera una variedad de derivados de taxano útiles a partir de un producto intermedio común. Nuestro interés inicial fue provocado por un método publicado por Kingston y col.5. Se pensó que si pudiéramos descubrir un nuevo método eficaz para producir estos productos intermedios, seríamos capaces de desarrollar una síntesis comercial capaz de producir varios taxanos valiosos. La presente invención cumple nuestro objetivo. Igualmente, hemos encontrado que las condiciones de Kingston son bastante ineficaces y hemos tenido que modificar considerablemente las mismas para obtener los resultados deseados.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se ha inventado un método de producción eficaz de Paclitaxel. El método implica la producción de un derivado fenilisoserina único que se hace posteriormente reaccionar con un derivado de Bacatina III bloqueado adecuadamente para producir un sustrato taxano que puede ser transformado en Paclitaxel y en otros derivados de taxano potencialmente útiles. La invención se describe con más detalle a continuación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ACTUALMENTE PREFERIDAS

Inicialmente, se produce una amida α,β-insaturada de la 2R,3S-fenilisoserina por la reacción de 2R,3S-fenilisoserina HCl (1) con metanol y cloruro de tionilo para esterificar el grupo ácido y formar el éster de metilo. Este compuesto se hace reaccionar posteriormente con cloruro de α-metilcinamoilo bajo condiciones de básicas a neutras para producir la amida (2) como una sustancia cristalina. El compuesto 2 es ciclizado con un dimetil acetal de benzaldehído activado bajo catálisis ácida para formar el compuesto 3. Un solvente adecuado es tolueno bajo reflujo atmosférico o bajo reflujo a presión reducida. Sin embargo, pueden utilizarse también otros solventes no reactivos capaces de eliminar el metanol. Se define un benzaldehído activado como aquél que contiene al menos un grupo metoxi liberador de electrones en el anillo y que es necesario para facilitar la hidrólisis en la etapa siguiente. El grupo funcional activado debe ser también capaz de proporcionar la formación del ácido de la cadena lateral y también la hidrólisis después del acoplamiento con el derivado de bacatina bloqueado sin una descomposición significativa de la estructura del taxano. Nosotros hemos descubierto que los benzaldehídos que contienen un grupo éter de alquilo en la posición 4 son adecuados, pero son incluso mejores los benzaldehídos que contienen dos grupos éter de alquilo. Se prefiere el grupo metoxi y el 3,4-dimetoxibenzaldehído ha demostrado ser el benzaldehído activado más adecuado. El compuesto 3 es hidrolizado con una base y acidificado para producir el ácido carboxílico (4) listo para el acoplamiento. Las condiciones de esta hidrólisis y de la etapa de acidificación deben ser seleccionadas para evitar la epimerización de la posición 2 del resto fenilisoserina o, en el caso del ácido, para evitar el corte del producto intermedio sensible oxazol. Son preferibles bases tales como los hidróxidos metálicos y se prefiere el hidróxido de litio. Los solventes adecuados son alcoholes y THF. La acidificación puede ser realizada utilizando una variedad de ácidos, pero se prefieren el ácido clorhídrico a un pH de 2 aproximadamente o el ácido cítrico.

La 10-desacetil bacatina III (“10-DAB”) es obtenida de las agujas de Taxus baccata como recurso renovable. La posición 7 de este compuesto es protegida por un grupo protector tal como un éter de sililo. El grupo protector preferido es un éter de trietilsililo. El éter de trietilsililo puede ser unido mediante varios métodos conocidos tales como piridina TESCI o DMF/imidazol/TESCI. La 7-trietilsilil-10-desacetil bacatina III (7-TES-10-DAB III) es convertida posteriormente en 7-TESbacatina III (5) por acetilación del 10-hidroxilo. Esta acetilación puede ser realizada en piridina con cloruro de acetilo o por desprotonación con alquil litio y acetilación con anhídrido acético. El compuesto 5 es ahora adecuado para el acoplamiento con el derivado ácido previamente mencionado (4).

El acoplamiento de 5 y 4 para producir el compuesto 6 puede ser llevado a cabo fácilmente empleando diciclohexilcarbodiimida con DMAP. Los solventes adecuados son tolueno y acetato de etilo o solventes orgánicos 5 similares. Las temperaturas adecuadas son desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo, sin embargo se prefiere una temperatura de 25-40ºC. El compuesto 6 puede ser fácilmente aislado como una sustancia sólida. Los dos grupos bloqueantes deben ser ahora eliminados bajo condiciones ácidas. El grupo trietilsililo puede ser fácilmente eliminado, pero el grupo oxazol requiere activación para su eliminación. Sin grupos activantes, se observa principalmente una descomposición. Los solventes adecuados para esta reacción son alcohol o THF y se emplean 10 catalizadores ácidos fuertes tales como cloruro de hidrógeno gaseoso, HCl acuoso o ácido trifluoroacético. Las temperaturas adecuadas para la reacción están entre 0ºC y la temperatura de reflujo, pero se prefiere una temperatura de 0-40ºC. El corte completo de los grupos bloqueantes tiene como resultado la formación del compuesto 7. La posición 2' es benzoilada selectivamente utilizando una variedad de condiciones. Hemos encontrado que para esta conversión es particularmente adecuada la utilización de cloruro de benzoilo/trietilamina/hidrógeno carbonato de sodio en cloruro de metileno. Otras condiciones incluyen DCC/ácido benzoico en tolueno. Se forma el compuesto 8. La síntesis se completa por el corte oxidativo de la olefina con ozono para producir el compuesto 9 que es posteriormente reordenado para dar Paclitaxel con condiciones similares a las indicadas por Kingston. La purificación del Paclitaxel resultante puede ser llevada a cabo fácilmente mediante un medio cromatográfico y cristalización. Lo que sigue a continuación resume las etapas de reacción generales discutidas anteriormente.

**(Ver fórmula)**

Ejemplo 1

Síntesis de 7-Trietilsilil-bacatina III (Compuesto 5)

Se disolvieron 50 g (7,44 mmoles) de 7-TES-10-DAB III en 700 ml de THF y se enfriaron a -55ºC. Se añadieron lentamente 80 ml de BuLi 1,1 M en hexano y la mezcla se agitó durante 60 minutos a -55ºC. Se añadió lentamente anhídrido acético (22,5 g) y se agitó la mezcla durante 60 minutos a -55ºC. Después de retirar el baño frío y de templar hasta temperatura ambiente, la extracción por la adición de 450 ml de agua y 1000 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción dio lugar a una solución orgánica. La solución fue secada sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente hasta que quedaron 70 ml de la solución y la adición de 150 ml de heptano dio lugar a un precipitado. La filtración produjo 46,5 g (87%) de 7-trietilsilil-bacatina III.

RMN...

1. Un método para sintetizar derivados de taxano que comprende las etapas de acoplamiento de un producto intermedio oxazol de fórmula general:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es –O-alquilo, R2 es –O-alquilo o hidrógeno, R3 es un alquilo inferior y R4 es alquilo o arilo, con un

derivado de bacatina III (5) que está protegido en la posición C-7 por un grupo protector X para producir el Compuesto (6)

**(Ver fórmula)**

y la eliminación del grupo protector X y del grupo oxazol para producir el Compuesto (7)

**(Ver fórmula)**

2. El método de la reivindicación 1, en el que R3 es metilo y X es trietilsililo. 3. El método de la reivindicación 1, en el que R3 es metilo, R4 es fenilo y X es trietilsililo. 4. El método de la reivindicación 1, en el que el Compuesto 7 se hace reaccionar con un ácido carboxílico o

derivado para formar el compuesto de estructura 8 en el cual R6 es alquil-O, alquilo, alquenilo o arilo

**(Ver fórmula)**

5. El método de la reivindicación 4, en el que el Compuesto 8 se hace reaccionar con ozono para producir el 10 Compuesto 9

**(Ver fórmula)**

6. El método de la reivindicación 5, en el que el Compuesto 9 se hace reaccionar además con fenilén diamina para producir un derivado de taxano 10

**(Ver fórmula)**

7. El método de la reivindicación 4, en el que R6 es arilo, R3 es metilo y R4 es alquilo inferior o fenilo. 8. El método de la reivindicación 7, en el que R6 es fenilo. 9. El método de la reivindicación 4, en el que R6 es t-butóxido. 10. Un compuesto de estructura (4) en el que R1 es -O-alquilo, R2 es –O-alquilo o hidrógeno, R3 es alquilo inferior y

R4 es alquilo o arilo

**(Ver fórmula)**

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R1 es –OMe, R2 es –OMe o hidrógeno y R3 es 10 metilo.

12. Un compuesto de estructura (6), en el que R1 es -O-alquilo, R2 es –O-alquilo o hidrógeno, R3 es alquilo inferior y R4 es alquilo o arilo

**(Ver fórmula)**

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que el grupo protector X es trialquilsililo y R3 es metilo.

14. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R1 es –OMe, R2 es –OMe o hidrógeno, R3 es metilo, R4 es fenilo y X es trietilsililo. 15. Un compuesto de estructura (7), en el que R3 es metilo y R4 es arilo

**(Ver fórmula)**

16. Un compuesto de estructura (8), en el que R3 es metilo, R4 es arilo y R6 es alquilo, arilo o alcóxido