Preparaciones ácidas de insulina con estabilidad mejorada.

Formulación farmacéutica que contiene insulina humana Gly(A21),

Arg(B31),Arg(B32);

un tensioactivo, elegido de un grupo que contiene Tween 20® y Tween 80® en una concentración de 5-200 ).!g/ml;

opcionalmente, un conservante o combinaciones de varios conservantes; y, opcionalmente, un agente isotonificante,

sustancias tamponantes u otros excipientes adicionales o sus combinaciones,

siendo la formulación farmacéutica una solución transparente que tiene un pH en el intervalo ácido (pH 3,5-4,5).

Preparaciones ácidas de insulina con estabilidad mejorada.

La invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un polipéptido seleccionado de un grupo formado por insulina, un meta bolito de insulina, un análogo de insulina, un derivado de insulina, o combinaciones de los mismos; un tensioactivo o combinaciones de dos o más tensioactivos; opcionalmente, un conservante o combinaciones de dos o más conservantes; y opcionalmente un agente isotonificante, tampones u otros excipientes adicionales o combinaciones de los mismos, teniendo la formulación farmacéutica un pH en el intervalo ácido. Estas formulaciones se pueden emplear en el tratamiento de la diabetes, y son especialmente adecuadas para preparaciones en las que es necesaria una alta estabilidad a las tensiones térmica y/o físico-mecánica. Del mismo modo, la invención se refiere a preparaciones parenterales que contienen estas formulaciones y que se pueden utilizar en la diabetes, así como a métodos para producir las preparaciones y mejorar la estabilidad de preparaciones de insulina.

En todo el mundo, aproximadamente 120 millones de personas sufren de diabetes mellitus. De ellos, aproximadamente 12 millones son diabéticos tipo 1, para los cuales la sustitución de la secreción endocrina ausente de insulina es la única terapia actualmente posible. Las personas afectadas dependen durante toda su vida de inyecciones de insulina, por lo general varias veces al día. En contraste con la diabetes tipo 1, en la diabetes tipo II no existe básicamente un déficit de insulina, sino que en un elevado número de casos, y en especial en los estadios avanzados, el tratamiento con insulina, opcionalmente en combinación con un antidiabético oral, se considera la forma más favorable de tratamiento. En la persona sana, la liberación de insulina por el páncreas está directamente relacionada con la concentración de glucosa en sangre. Niveles elevados de glucosa en sangre, tales como se producen después de las comidas, se compensan rápidamente por un incremento correspondiente de la secreción de insulina. En ayunas, el nivel de insulina plasmática disminuye hasta un nivel basal, que resulta adecuado para garantizar un aporte continuo de glucosa a los órganos y tejidos sensibles a la insulina y para mantener la producción hepática de glucosa baja por la noche. Por lo general, la sustitución de la secreción endógena de insulina por la administración exógena, principalmente subcutánea, de insulina, no alcanza de manera aproximada la calidad de la regulación fisiológica de la glucosa en sangre anteriormente descrita. A menudo se producen desviaciones hacia arriba o hacia debajo de la glucosa en sangre que, en sus formas más graves, pueden suponer una amenaza para la vida del paciente. Además, sin embargo, el incremento de los niveles de glucosa en sangre durante años, sin síntomas iniciales, representa un riesgo considerable para la salud. El estudio DCCT a gran escala en los EE.UU. (The Diabetic Control and Complications Trial Research Group (1993) , N. Engl. J. Med. 329, 977-986) demostró de forma clara que los niveles de glucosa en sangre crónicamente elevados son básicamente responsables del desarrollo de trastornos diabéticos tardíos. Los trastornos diabéticos tardíos están formados por alteraciones microvasculares y macrovasculares que se manifiestan, bajo determinadas circunstancias, como retinopatías, nefropatías o neuropatías y que conducen a la pérdida de visión, insuficiencia renal y pérdida de extremidades, y que, además, se acompaña de un riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares. Se desprende de esto que una terapia mejorada de la diabetes debe estar dirigida, principalmente, a mantener la glucosa en sangre lo más próxima posible a los niveles fisiológicos. De acuerdo con el concepto de terapia intensificada con insulina, esto se debe conseguir mediante inyecciones diarias repetidas de preparaciones de insulina de acción rápida y lenta. Las formulaciones de acción rápida se administran en las comidas, para nivelar el incremento postprandial de glucosa en sangre. Las insulinas de acción lenta deben asegurar el aporte básico de insulina, en particular durante la noche, sin provocar hipoglucemia.

La insulina es un polipéptido de 51 aminoácidos, dividido en 2 cadenas de aminoácidos: la cadena A, que tiene 21 aminoácidos, y la cadena B, que posee 30 aminoácidos. Las cadenas están conectadas entre sí mediante 2 puentes de disulfuro. Se han empleado preparaciones de insulina en la terapia de la diabetes durante muchos años. En este caso, no se utilizan solamente insulinas de origen natural, sino que recientemente se emplean también derivados y análogos de insulina.

Los análogos de insulina son análogos de insulinas de origen natural, concretamente insulina humana o insulinas animales, que difieren por la sustitución de al menos un residuo aminoácido, que se presenta en la naturaleza, con otros aminoácidos y/o adición/eliminación de al menos un residuo aminoácido de la correspondiente insulina de 55 origen natural, que por lo demás es idéntica. En este caso, los aminoácidos pueden ser también los que no se presentan en la naturaleza.

Los derivados de insulina son derivados de una insulina de origen natural o de un análogo de insulina, que se obtienen por modificación química. La modificación química puede consistir, por ejemplo, en la adición de uno o más grupos químicos específicos a uno o más aminoácidos. Por norma, los derivados de insulina y los análogos de insulina tienen una acción modificada de alguna forma, en comparación con la insulina humana.

En los documentos EP O 214 826, EP 0375437 Y EP O 678 522 se describen análogos de insulina con un inicio acelerado de acción. El documento EP O 124 826 se refiere, entre otros, a sustituciones en B27 y B28. El documento 65 EP O 678 522 describe análogos de insulina que, en la posición B29, tienen varios aminoácidos, preferentemente prolina, pero no ácido glutámico.

El documento EP O 375 437 incluye análogos de insulina con lisina o arginina en 628 que, opcionalmente, se pueden modificar adicionalmente en 63 y/o A21.

En el documento EP O 419 504 se describen análogos de insulina que están protegidos contra modificaciones quí5 micas, en los cuales están modificados asparagina en 63 y al menos otro aminoácido adicional en las posiciones A5, A15, A180A21.

Por lo general, los derivados de insulina y los análogos de insulina tienen una acción algo modificada en comparación con la insulina humana.

En el documento WO 92/00321 se describen análogos de insulina en los que al menos un aminoácido de las posiciones 61-B6 está reemplazado por lisina o arginina. De acuerdo con el documento WO 92/00321, las insulinas de este tipo tienen una acción prolongada. Los análogos de insulina descritos en el documento EP-A 0368 187 tienen también una acción retardada.

Las preparaciones de insulina de insulinas de origen natural, comercializadas para la sustitución de insulina, difieren en el origen de la insulina (por ejemplo, insulina bovina, porcina o humana) , así como en su composición, por lo que el perfil de acción (inicio de la acción y duración de acción) puede verse influido. Mediante la combinación de diversas preparaciones de insulina, se pueden obtener muy diferentes perfiles de acción, siendo posible establecer valo

res de azúcar en sangre lo más fisiológicos posibles. La tecnología de DNA recombinante, en la actualidad, hace posible la preparaciones de insulinas modificadas de este modo. Éstas incluyen insulina glargina (insulina humana Gly (A21) -Arg (B31) -Arg (B32) ) , con una duración prolongada de acción. La insulina glargina se inyecta como una solución ácida y transparente y precipita gracias a sus propiedades de solución en el intervalo de pH fisiológico del tejido subcutáneo como un asociado hexámero estable. La insulina glargina se inyecta una vez al día y se distingue,

en comparación con otras insulinas de acción prolongada, por su perfil plano en suero y por la reducción del peligro de hipoglucemia nocturna asociada con este tipo de insulinas (Schubert-Zsilavecz et al., 2:125-130 (2001) ) . La preparación específica de insulina glargina, que conduce a la duración prolongada de acción, se caracteriza , en contraste con preparaciones anteriormente descritas, por una solución transparente con un pH ácido. Sin embargo, sobre todo a pH ácido , las insulinas muestran una estabilidad disminuida y una propensión aumentada a la agrega

ción bajo condiciones de tensión térmica y físico-mecánica, que se puede manifestar por turbidez y precipitación (formación de partículas) (Brange et al. , J. Ph. Sci. 86:517-525 (1997) ) .... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica que contiene insulina humana Gly (A21) , Arg (B31) , Arg (B32) ; un tensioactivo, elegido de un grupo que contiene Tween 20® y Tween 80® en una concentración de 5-200 ) .!g/ml;

opcionalmente, un conservante o combinaciones de varios conservantes; y, opcionalmente, un agente isotonificante, sustancias tamponantes u otros excipientes adicionales o sus combinaciones, siendo la formulación farmacéutica una solución transparente que tiene un pH en el intervalo ácido (pH 3, 5-4, 5) .

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el conservante se selecciona de un grupo que con10 tiene fenol, cresol, clorocresol, alcohol bencílico, parabenos.

3. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el agente isotonificante se selecciona de un grupo que comprende manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro sódico, glicerol.

4. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los excipientes se seleccionan de un grupo que comprende sustancias tamponantes tales como, por ejemplo, TRIS, fosfato, citrato, acetato, glicilglicina o sustancias adicionales, tales como ácidos, álcalis, sales.

5. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, en la que la insulina humana20 Gly (A21) , Arg (B31) , Arg (B32) está presente en una concentración d.

6. 6000 nmol/ml.

6. Formulación farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la insulina humana-Gly (A21) , Arg (B31) , Arg (B32) está presente en una concentración d.

24. 3000 nmol/ml.

7. Formulación farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el tensioactivo está presente en una concentración de 5-120 ¡..tQ/ml.

8. Formulación farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el tensioactivo está presente en una concentración d.

2. 75 ¡..tQ/ml. 30

9. Formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 4-8, en la que glicerol y/o manitol están presentes en una concentración d.

10. 250 mM.

10. Formulación farmacéutica según la reivindicación 9, en la que NaCI está presente en una concentración de hasta 35 150 mM.

11. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, en la que una sustancia tamponante está presente en una concentración de 5-250 mM.

12. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo es Tween® 20.

13. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo es Tween® 80.