Preparación de una inyección, de una solución para inyección y de un kit de inyección.

Un inyectable que comprende:

un antibiótico antineoplásico de antraciclina;

y

al menos una amida de ácido seleccionada del grupo que consiste en amida del ácido nicotínico, amida del ácidoisonicotínico y etanolamida del ácido gentísico.

Preparación de una inyección, de una solución para inyección y de un kit de inyección

Campo técnico La presente invención se refiere a un inyectable fácilmente soluble con una solubilidad mejorada de un antibiótico antineoplásico de antraciclina, así como a una solución para inyección y una preparación de kit de inyección usando el mismo.

Antecedentes de la invención Un antibiótico antineoplásico de antraciclina es un potente antibiótico contra el cáncer y se usa ampliamente para el tratamiento de los linfomas malignos, la leucemia, el cáncer de mama y similares. En muchos casos, generalmente, el antibiótico se administra al paciente en forma de inyectable (solución para inyección) .

Aunque el inyectable del antibiótico antineoplásico de antraciclina se puede disolver en agua destilada para inyección, el agua destilada para inyección puede tener un mayor poder de irritación de la vejiga que una solución salina fisiológica. Por esta razón, para reducir el dolor que el paciente sufre en el momento de la inyección, con frecuencia, tal inyectable se disuelve en una solución salina fisiológica y se usa en un estado en el que cada inyectable se vuelve isotónico con la sangre o el fluido corporal. Sin embargo, se sabe que el inyectable del antibiótico antineoplásico de antraciclina a menudo se forma como una agrupación, porque las nubes de electrones π del mismo se solapan entre sí debido a una sustancia tal como una solución salina fisiológica que lleva una carga eléctrica. Por lo tanto, se necesita más tiempo para disolver tal inyectable (véase el Documento 1: “Q&A of injection drug incompatibility”, Jiho Inc., 2006, pág. 61-62) .

Por esta razón, se han intentado crear métodos para mejorar la solubilidad de un antibiótico antineoplásico de antraciclina en una solución salina fisiológica. Se ha divulgado, por ejemplo, la adición de un disolvente orgánico tal como etanol en el momento de la elaboración de una preparación farmacéutica (véase el Documento 2: publicación de solicitud de patente japonesa no examinada Nº Hei 7-76515) . Sin embargo, tal método todavía no se ha puesto en práctica debido a un problema de tramitación. Entretanto, se ha divulgado el uso de p-hidroxibenzoato metílico o similares (parabenos) como agente de cosolubilización con glucósido de antraciclina (véase el Documento 3: publicación de solicitud de patente japonesa no examinada Nº Sho 61-246129) .

Cuando se usa en forma de solución para inyección, un fármaco necesita disolverse en un disolvente predeterminado. Sin embargo, los fármacos se diferencian entre sí en las propiedades físico-químicas; por consiguiente, dependiendo del tipo de disolvente, en muchos casos, un fármaco no se puede disolver por completo. Por esta razón, se han hecho varios intentos por disolver fármacos individuales mediante el uso de un coadyuvante de solubilización, de manera que los fármacos se puedan disolver rápidamente en sus disolventes dados.

No obstante, incluso cuando un fármaco se disuelve satisfactoriamente, se sabe que la adición de un coadyuvante de solubilización causa, a su vez, lo que se denomina la contraindicación de que la estabilidad del fármaco se puede deteriorar, o el inyectable se puede colorear o descomponer. Por lo tanto, no es fácil encontrar un coadyuvante de solubilización específico que sea compatible con cada fármaco.

Por esta razón, para mejorar la solubilidad de diversos inyectables, se ha estudiado el uso de un coadyuvante de solubilización. Por ejemplo, se usa un ácido carboxílico aromático como coadyuvante de solubilización para la amitiamicina, que es un antibiótico antibacteriano (véase el Documento 4: publicación de solicitud de patente japonesa no examinada Nº Hei 9-124503) . Por otra parte, se usa una base tal como hidróxido de sodio como coadyuvante de solubilización para el loxoprofeno sódico, que es un fármaco antiinflamatorio (véase el Documento 5: publicación japonesa en fase de solicitud internacional Nº 2004-515526) .

Divulgación de la invención En cuanto al inyectable de un antibiótico antineoplásico de antraciclina, se requiere un tiempo considerablemente largo para disolver completamente el inyectable en una solución salina fisiológica. Por consiguiente, tal inyectable supone una carga operativa considerable para su uso por parte de los profesionales de la atención sanitaria. Además, cuando se añade inintencionadamente una solución salina fisiológica, el inyectable no se puede disolver en un intervalo de tiempo práctico. Por consiguiente, se malgasta el costoso inyectable, no solo causando una gran pérdida económica, sino también dificultando el fomento de la reducción de los gastos médicos por parte del Gobierno. Por lo tanto, se desea desarrollar un inyectable que sea capaz de disolver un antibiótico antineoplásico de antraciclina fácil y rápidamente, incluso en presencia de una solución salina fisiológica, y además que no provoque efectos adversos tales como una contraindicación en el antibiótico.

Los presentes inventores han estudiado intensamente para mejorar la solubilidad de un inyectable de un antibiótico antineoplásico de antraciclina en una solución salina fisiológica. Por consiguiente, los inventores descubrieron lo

siguiente. En concreto, cuando se añade una amida de ácido cíclica específica tal como amida del ácido nicotínico, amida del ácido isonicotínico o etanolamida del ácido gentísico como coadyuvante de la solubilización, se hace posible la disolución del antibiótico antineoplásico de antraciclina rápidamente, incluso en presencia de una solución salina fisiológica sin provocar efectos adversos tales como una contraindicación en el antibiótico. De este modo, los inventores han completado la presente invención.

La presente invención se refiere a las siguientes invenciones.

<1> Un inyectable que comprende: un antibiótico antineoplásico de antraciclina; y al menos una amida de ácido seleccionada del grupo que consiste en amida del ácido nicotínico, amida del ácido isonicotínico y etanolamida del ácido gentísico.

<2> El inyectable de acuerdo con <1>, en el que el antibiótico antineoplásico de antraciclina es al menos una sustancia seleccionada del grupo que consiste en clorhidrato de aclarrubicina, clorhidrato de amrubicina, clorhidrato de idarrubicina, clorhidrato de epirrubicina, clorhidrato de daunorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de pirarrubicina y clorhidrato de mitoxantrona .

<3> El inyectable de acuerdo con <1>, en el que un contenido de la amida de ácido es de 0, 75 mg a 12, 5 mg por mg (título) del antibiótico antineoplásico de antraciclina.

<4> Una solución para inyección que comprende: un antibiótico antineoplásico de antraciclina; al menos una amida de ácido seleccionada del grupo que consiste en amida del ácido nicotínico, amida del ácido isonicotínico y etanolamida del ácido gentísico; y una solución de disolución.

<5> Una preparación de kit de inyección que comprende: un inyectable liofilizado de un antibiótico antineoplásico de antraciclina; y una solución de disolución que contiene al menos una amida de ácido seleccionada del grupo que consiste en amida del ácido nicotínico, amida del ácido isonicotínico y etanolamida del ácido gentísico.

<6> Una preparación de kit de inyección que comprende: un inyectable liofilizado de un antibiótico antineoplásico de antraciclina; y un recipiente lleno de al menos una amida de ácido seleccionada del grupo que consiste en amida del ácido nicotínico, amida del ácido isonicotínico y etanolamida del ácido gentísico.

En la presente invención, se añade una amida de ácido cíclica específica tal como amida del ácido nicotínico, amida del ácido isonicotínico o etanolamida del ácido gentísico como coadyuvante de solubilización. De este modo, un antibiótico antineoplásico de antraciclina se disuelve rápidamente, incluso en presencia de una solución salina fisiológica. Esto permite mejorar su uso por parte de los profesionales de atención sanitaria y hacer un uso más eficiente del tiempo en el tratamiento. Además, la presente invención permite una mejora en la solubilidad sin provocar un efecto adverso tal como una contraindicación sobare el antibiótico antineoplásico de antraciclina. De esta manera, se conservan suficientemente la estabilidad del inyectable y la estabilidad de la solución para inyección después de la disolución.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas En primer lugar, se describirán un inyectable y una solución para inyección de la presente invención.... [Seguir leyendo]

1. Un inyectable que comprende:

un antibiótico antineoplásico de antraciclina; y al menos una amida de ácido seleccionada del grupo que consiste en amida del ácido nicotínico, amida del ácido isonicotínico y etanolamida del ácido gentísico.

2. El inyectable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el antibiótico antineoplásico de antraciclina es al menos una sustancia seleccionada del grupo que consiste en clorhidrato de aclarrubicina, clorhidrato de amrubicina, clorhidrato de idarrubicina, clorhidrato de epirrubicina, clorhidrato de daunorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de pirarrubicina y clorhidrato de mitoxantrona.

3. El inyectable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el contenido de la amida de ácido es de 0, 75 mg a 15 12, 5 mg por mg (título) del antibiótico antineoplásico de antraciclina.

4. Una solución para inyección que comprende: el inyectable de la reivindicación 1 y una solución de disolución.

5. Una preparación de kit de inyección que comprende:

un inyectable liofilizado de un antibiótico antineoplásico de antraciclina; y bien una solución de disolución que contiene al menos una amida de ácido seleccionada del grupo que consiste en amida del ácido nicotínico, amida del ácido isonicotínico y etanolamida del ácido gentísico o un recipiente cargado con al menos una amida de ácido seleccionada del grupo que consiste en amida del ácido nicotínico, amida del ácido isonicotínico y etanolamida del ácido gentísico.