Preparación de cápsula blanda.

Una preparación de cápsula blanda que comprende una dispersión de ácido (2E,

4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico en un aceite vegetal cargado en una cápsula blanda quecomprende una envoltura que tiene un efecto bloqueante de la luz, en donde el aceite vegetal es un aceitevegetal que tiene un índice de yodo de más de 100 o una mezcla de los mismos.

Preparación de cápsula blanda

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación de cápsula blanda con estabilidad a largo plazo que comprende ácido (2E, 4E, 6E, 10E) -3, 7, 11, 15-tetrametil-2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentaenoico útil como un medicamento para suprimir la recaída de hepatoma.

Antecedentes técnicos El pronóstico del hepatoma es extremadamente malo, porque la recaída se observa a una proporción anual de aproximadamente el 25% después del tratamiento terapéutico. Según esto, uno de los objetos importantes destacados es la prevención de la recaída del hepatoma, así como la detección temprana y la terapia de hepatoma.

El ácido (2E, 4E, 6E, 10E) -3, 7, 11, 15-tetrametil-2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentaenoico (de aquí en adelante abreviado algunas veces como “NIK-333” en la especificación) es conocido como un compuesto que tiene efectos en el retraso o la prevención de recaída después del tratamiento terapéutico del hepatoma. Muto y col., describieron que, a lo largo de un año de administración oral de NIK-333 a pacientes después del tratamiento terapéutico del hepatoma, se reveló que el compuesto tenía una alta seguridad y suprimía la recaída del hepatoma, aumentando con ello la tasa de supervivencia de los pacientes (New Eng. J. Med., 334, 1561, 1996; New Eng. J. Med., 340, 1046, 1999) .

Sin embargo, NIK-333 es inestable en la luz, calor, u oxígeno, y susceptible a oxidación. Por tanto, se requieren varias técnicas para la preparación de fármacos. Incluyendo las vitaminas lipofílicas como ejemplos típicos, la mayor parte de los medicamentos lipofílicos son inestables en la luz y el calor y susceptibles a oxidación, y por tanto, se conocen varias técnicas estabilizantes para la preparación de fármacos que comprenden estos medicamentos. Respecto a la preparación de fármacos que comprenden NIK-333, se divulga un método en donde un compuesto de poliprenilo se disuelve en aceite de cacahuete para preparar una solución en la Publicación de patente japonesa (Kokoku) (Sho) No. 63-32058 (1988) , y se divulga una preparación farmacéutica formulada cargando NIK-333 junto con aceite de cacahuete en una cápsula en la publicación sin examinar de patente japonesa (Kokai) No. 10-167960 (1998) . Sin embargo, las preparaciones farmacéuticas obtenidas mediante estos métodos aún tienen problemas de inestabilidad y no son satisfactorias para un uso práctico.

El documento EP 0 847 754 A1 describe una composición farmacéutica anticarcinogénica que contiene ácido 3, 7, 11, 15-tetrametil-2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentenoico o una sal del mismo. El fármaco se administra como un polvo.

El documento WO00/51571 A2 describe un sistema de cápsula que contiene tazaroteno (nicotinato de etil-6-[ (4, 4dimetiltiocroman-6-il) etinilo] como un retinoide activo.

Divulgación de la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación de cápsula blanda con estabilidad a largo plazo que comprende NIK-333.

Los inventores de la presente invención realizaron varias investigaciones para proporcionar una preparación de cápsula blanda de NIK-333 con estabilidad a largo plazo. Como resultado, encontraron que el objeto anterior era alcanzable dispersando NIK-333 en un aceite vegetal y cargando la dispersión resultante en una cápsula blanda que tiene un efecto bloqueante de la luz. La presente invención se logró en base a estos descubrimientos.

La presente invención proporciona, por tanto, una preparación de cápsula blanda que comprende una dispersión del ácido (2E, 4E, 6E, 10E) -3, 7, 11, 15-tetrametil-2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentaenoico en un aceite vegetal cargada en una cápsula blanda que comprende una envoltura que tiene un efecto bloqueante de la luz, en donde el aceite vegetal tiene un índice de yodo mayor de 100.

Según una forma de realización preferida de la presente invención, se proporcionan: la preparación de cápsula blanda anteriormente mencionada, en donde la dispersión comprende un tensioactivo; la preparación de cápsula blanda anteriormente mencionada, en donde el aceite vegetal es un aceite de soja o un aceite de sésamo; la preparación de cápsula blanda anteriormente mencionada, en donde la envoltura que tiene el efecto bloqueante de la luz comprende un agente bloqueante de la luz; la preparación de cápsula blanda anteriormente mencionada, en donde el agente bloqueante de la luz es óxido de titanio y/u óxido férrico amarillo; la preparación de cápsula blanda anteriormente mencionada, en donde la envoltura consiste en succinil-gelatina; y la preparación de cápsula blanda anteriormente mencionada, en donde el tensioactivo es uno o más tensioactivos seleccionados del grupo que consiste en monoestearato de glicerol, sesquioleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano y éster de ácido graso y sacarosa.

Mejor manera de llevar a cabo la invención El ácido (2E, 4E, 6E, 10E) -3, 7, 11, 15-tetrametil-2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentaenoico es una sustancia conocida divulgada en la Publicación de patente japonesa (Kokoku) No. (Sho) 63-32058 (1988) y J. Chem. Soc. (c) , 2154, 1966, y fácilmente disponible para los expertos en la materia.

Como el aceite vegetal, se pueden usar aceites vegetales naturales derivados de plantas, o aceites modificados obtenidos por modificación de aceites vegetales naturales, o se pueden usar aceites sintetizados que tienen propiedades similares a esas de los aceites vegetales naturales o aceites modificados. Los ejemplos típicos de aceites vegetales incluyen aceite de soja, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de cártamo, aceite de sésamo. Como el aceite vegetal, se prefieren aceites que tienen un índice de yodo de más de 100, preferiblemente un índice de yodo de 104 o mayor, y se prefiere un aceite semisecante (que tiene un índice de yodo de más de 100 y menos de 130) o un aceite secante (que tiene un índice de yodo de 130 o mayor) . Un aceite no secante (que tiene un índice de yodo de 100 o menos) algunas veces puede producir insuficiente estabilización de NIK-333. El índice de yodo se puede calcular, por ejemplo, mediante el método de Wijs descrito en “Método de prueba para aceites y grasas” de la farmacopea japonesa. La densidad relativa del aceite vegetal es, por ejemplo, 0, 914 o más, preferiblemente 0, 917 o más. Un límite superior de la densidad relativa es, por ejemplo, aproximadamente 0, 922. Preferiblemente, se puede usar aceite de soja o aceite de sésamo. Se pueden mezclar y usar dos o más tipos de aceites vegetales. Cuando se prepara una dispersión dispersando NIK-333 en el aceite vegetal, se puede usar un tensioactivo. Generalmente, se prefiere usar el tensioactivo. Como el tensioactivo, los ejemplos incluyen, monoestearato de glicerol o sesquioleato de sorbitano como un tensioactivo de bajo HLB, monooleato de polioxietileno sorbitano como un tensioactivo de alto HLB, éster de ácido graso y sacarosa, y similares. Preferiblemente, se puede usar una combinación de un tensioactivo de bajo HLB y un tensioactivo de alto HLB. Por ejemplo, se prefiere una combinación de monooleato de polioxietileno sorbitano y monoestearato de glicerol. Aunque no se pretende estar unido por ninguna teoría específica, un tensioactivo de bajo HLB contribuye a añadir una propiedad espesante y una estabilidad de suspensión, y un tensioactivo de alto HLB contribuye a formar una dispersión en el aparato digestivo cuando la preparación se administra a un cuerpo vivo.

Además, se puede usar un agente de suspensión. Como el agente de suspensión, los ejemplos incluyen cera de abeja amarilla o cera de abeja blanca, ésteres de ácidos grasos y glicerol, y aceite hidrogenado.

Como la envoltura de una cápsula blanda, los ejemplos incluyen gelatina, succinil-gelatina, y similares, y se prefiere usar succinil-gelatina.

La envoltura que tiene un efecto bloqueante de la luz se puede obtener añadiendo un agente bloqueante de la luz, que inhibe la absorción de luces tal como rayos ultravioleta, a una envoltura normal que consiste en gelatina, succinil-gelatina, y similares.

Como agente bloqueante de la luz, se puede usar un agente bloqueante de la luz normal tal como óxido de titanio. Cuando se alcanza de forma insuficiente un efecto bloqueante de la luz usando solo óxido de titanio, se prefiere que se use otro agente bloqueante de la luz (por ejemplo, un agente colorante) en combinación. Como el agente bloqueante de la luz, se deben seleccionar agentes que ni interaccionen con NIK-333 ni se liberen en una dispersión contenida en una cápsula blanda.

Como el agente bloqueante de la luz, un ejemplo incluye óxido de titanio, y ejemplos adicionales incluyen agentes convencionalmente... [Seguir leyendo]

1. Una preparación de cápsula blanda que comprende una dispersión de ácido (2E, 4E, 6E, 10E) -3, 7, 11, 15tetrametil-2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentaenoico en un aceite vegetal cargado en una cápsula blanda que comprende una envoltura que tiene un efecto bloqueante de la luz, en donde el aceite vegetal es un aceite vegetal que tiene un índice de yodo de más de 100 o una mezcla de los mismos.

2. La preparación de cápsula blanda según la reivindicación 1, en donde la dispersión comprende uno o más tensioactivos. 10

3. La preparación de cápsula blanda según la reivindicación 2, en donde el tensioactivo es uno o más tensioactivos seleccionados del grupo que consiste en monoestearato de glicerol, sesquioleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano y éster de ácido graso y sacarosa.

4. La preparación de cápsula blanda según la reivindicación 2, que comprende monooleato de polioxietileno sorbitano y monoestearato de glicerol como los tensioactivos.

5. La preparación de cápsula blanda según la reivindicación 1 a 4, en donde el aceite vegetal es aceite de soja,

aceite de sésamo o una mezcla de los mismos. 20

6. La preparación de cápsula blanda según la reivindicación 1 a 5, en donde la envoltura que tiene el efecto bloqueante de la luz comprende un agente bloqueante de la luz.

7. La preparación de cápsula blanda según la reivindicación 6, en donde el agente bloqueante de la luz es óxido 25 de titanio, óxido férrico amarillo o una mezcla de los mismos.

8. La preparación de cápsula blanda según la reivindicación 1 a 7, en donde la envoltura consiste en succinilgelatina.