Polímero no tóxico, no biodegradable, biocompatible, útil para composiciones farmacéuticas con nanopartículas.

Un polímero que comprende tres unidades monoméricas, seleccionadas entre 1-vinilpirrolidona (VP),

Nisopropilacrilamida(Nl-PAM), y éster de anhídrido maleico y polietilenglicol (MPEG), reticuladas con un derivado devinilo bi-funcional, de alta pureza, que contiene contaminantes monoméricos tóxicos respectivos en cantidadesmenores del 0,001 % p/p, en el que el polímero es biocompatible, no biodegradable y no tóxico, formándose dichopolímero mediante un proceso que usa un activador y un iniciador de polimerización a un nivel del 15 al 18 % y del20 al 30 %, p/p del contenido de monómero total, respectivamente.

Polímero no tóxico, no biodegradable, biocompatible, útil para composiciones farmacéuticas con nanopartículas 5

Campo de la invención [0001] La presente invención proporciona un polímero biocompatible y no biodegradable de alta pureza, sustancialmente libre de contaminantes monoméricos y un proceso para la preparación del mismo.

La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas de fármacos poco solubles en agua o compuestos en forma de nanopartículas que utilizan dicho polímero de la invención.

Además, la presente invención describe un método altamente selectivo para la preparación de composiciones farmacéuticas de fármacos poco solubles en agua o compuestos en forma de nanopartículas, así como un método de administración de las mismas a pacientes que así lo requieran.

El polímero de la presente invención no es tóxico y es seguro, por esa razón hace que las composiciones farmacéuticas de nanopartículas de fármacos poco solubles en agua o compuestos que comprenden dicho polímero sean también menos tóxicos y más seguros para su administración.

Antecedentes de la invención [0005] En los últimos años se ha visto un interés cada vez mayor en la aplicación de nuevos materiales en los campos médico y farmacéutico, ya sea como prótesis o en dispositivos médicos diseñados para entrar en contacto con el entorno biológico de un cuerpo vivo. De estos materiales, los polímeros, principalmente polímeros sintéticos, son con mucho las clases más diversas que se ha descubierto que imparten beneficios considerables para el cuidado de la salud del paciente.

Las aplicaciones de los polímeros en los campos médico y farmacéutico están ampliándose. En el campo médico, los polímeros se emplean como implantes o materiales de soporte tales como órganos artificiales, injertos vasculares, lentes intraoculares, articulaciones artificiales, prótesis mamarias, materiales de sutura, terapias extracorporales u otros materiales de soporte tales como aquellos que se usan en la hemoperfusión, oxigenadores de sangre, catéteres, tubos de vía, material para cubrir heridas y quemaduras, tablillas, lentes de contacto, etc. En el

campo farmacéutico, los polímeros se han utilizado particularmente en el desarrollo de sistemas de distribución de nanopartículas y en sistemas de distribución de liberación controlada. Se están llevando a cabo amplios estudios para desarrollar fármacos con sistemas de distribución en el sitio deseado. Además, los polímeros han sido de gran utilidad en otras aplicaciones, tales como parches transdérmicos de liberación de fármaco, microesferas, bioprocesos tales como enzimas e inmovilización celular, etc.

Entre tales aplicaciones, se han realizado estudios más extensos sobre los sistemas de distribución de fármacos de nanopartículas y se han estudiado extensivamente vehículos nanoméricos de fármacos con superficies hidrófilas, especialmente aquellos compuestos que comprenden dos regiones esféricas concéntricas de micelas poliméricas - un núcleo densamente empaquetado de material hidrófobo, que es responsable de capturar un 45 fármaco o compuesto hidrófobo, y una cubierta exterior hecha de material hidrófilo. Se han descubierto que estos sistemas evaden el reconocimiento y la captación por los sistemas reticuloendoteliales (RET) para así poder circular en la sangre durante mucho tiempo. Además, debido a su tamaño extremadamente pequeño (una micela polimérica generalmente consiste en varios cientos copolímeros de bloque y tiene un diámetro de aproximadamente 20 nm a 50 nm) , las partículas se vacían en los sitios patológicos, tales como tumores sólidos a través de mecanismos pasivos de dirección.

El campo de acción de las propiedades atribuibles a los polímeros deriva de sus características químicas y estructurales. Las cadenas poliméricas pueden ser esencialmente lineales, ramificadas o estar reticuladas con cadenas adyacentes. Además, estas cadenas pueden estar desordenadas, ordenadas u orientadas en una sola 55 dirección. Estas características estructurales combinadas con la composición química, otorgan una variedad de propiedades a los polímeros, que tienen como resultado una variedad de aplicaciones de uso final. Además, estas características estructurales combinadas con la composición química pueden añadir o quitar al polímero resultante, biocompatibilidad y resistencia a la biodegradación por parte del entorno del tejido huésped. Estos factores también influyen en otras propiedades como la solubilidad y en los métodos de procesamiento y moldeado.

Además, cuando se inyecta el polímero en mamíferos, normalmente, éste desaparece lentamente del sitio de administración, sin embargo, esta desaparición ocurre en respuesta a una reacción química tal como la hidrólisis, que normalmente es parte de un proceso de biotransformación y dicho polímero se metaboliza y se elimina del cuerpo. Sin embargo, en algunas ocasiones esto produce metabolitos innecesarios, que causan efectos indeseados 65 en varios sistemas biológicos. Así, los polímeros, que son inertes en el entorno de uso y se eliminan o extraen intactos del sitio de administración, además de servir esencialmente de barrera limitante para el transporte y

liberación del fármaco desde ellos, pueden ser de gran importancia basándose en las funciones previstas. Una vez más, la biodegradabilidad de un polímero depende de las propiedades mecánicas y químicas del polímero. Una variedad de polímeros naturales, sintéticos, y biosintéticos son biodegradables y degradables medioambientalmente. Un polímero basado en un esqueleto C-C tiende a no ser biodegradable, mientras que los polímeros que contienen esqueletos de heteroátomos confieren biodegradabilidad. Por lo tanto, la no biodegradabilidad/biodegradabilidad pueden modificarse en los polímeros mediante la decisión de eliminar o añadir enlaces químicos tales como enlaces anhídrido, éster o amida entre sí. Los ejemplos comunes de materiales poliméricos no biodegradables incluyen polietileno acetato de vinilo, polidimetil siloxano, poliéter uretano, etilcelulosa, acetato de celulosa, polietileno y cloruro de polivinilo.

Existe una confusión en los informes disponibles acerca de los intentos realizados en las últimas décadas, aproximadamente, con respecto al desarrollo de sistemas de distribución de nanopartículas para una gran variedad de fármacos utilizando polímeros. Para nombrar unas cuantas, se incluyen las descripciones de:

i) Sakurai et al en el documento US 5.412.072, en que se ha descubierto que un complejo compuesto por un fármaco con un enlace covalente a un polímero compuesto de fragmentos hidrófilos e hidrófobos hacía que dicho complejo fuera soluble en agua y por lo tanto, fuera adecuado para su administración. Los fármacos utilizados en el presente documento son, en general, compuestos menos solubles en agua o insolubles y se ha notificado que el complejo fármaco-polímero formaba micelas poliméricas en soluciones acuosas y se convertían en fármacos polimerizados de alto peso molecular, solubles en agua, útiles y adecuados para su administración. ii) Yokayama et al en el documento US 5.449.513, en el que se presenta una micela polimérica, que a diferencia de la indicada por Sakurai et al en el documento US 5.412.072, no es un complejo en el que un fármaco está enlazado covalentemente a un polímero, sino uno en el que el fármaco está inmovilizado dentro del polímero. Los fármacos que se utilizan para el atrapamiento son de naturaleza hidrófoba. La micela polimérica se prepara, a su vez, mediante el atrapamiento de fármacos hidrófobos dentro de la cubierta polimérica a través de métodos convencionales, tales como ultrasonidos, seguido de la purificación de las micelas obtenidas de esta manera a través de diálisis. iii) Desai et al, en los documentos US 5.439.686; US 5.362.478; US 5.916.596; US 6.096.331; US 6.537.579 y US 6.749.868, en los que se preparan micelas poliméricas de compuestos sustancialmente insolubles en agua. Se indica que el compuesto insoluble en agua está inmovilizado dentro de la cubierta polimérica en un grado significativo y adecuado para su administración a un paciente que lo necesite, ya sea en forma soluble o suspendida.

Los polímeros utilizados por Sakurai et al en el documento US 5.412.072 son, en general, aquellos que comprenden un segmento hidrófilo seleccionado entre polietilenglicol, polisacáridos, poliacrilamida, etc. y un segmento hidrófobo seleccionado entre ácido poliaspártico, ácido poliglutámico, polilisina, etc.

Los polímeros utilizados por Yokayama et al en el documento US 5.449.513 son, en general, aquellos que comprenden... [Seguir leyendo]

1. Un polímero que comprende tres unidades monoméricas, seleccionadas entre 1-vinilpirrolidona (VP) , Nisopropilacrilamida (Nl-PAM) , y éster de anhídrido maleico y polietilenglicol (MPEG) , reticuladas con un derivado de vinilo bi-funcional, de alta pureza, que contiene contaminantes monoméricos tóxicos respectivos en cantidades menores del 0, 001 % p/p, en el que el polímero es biocompatible, no biodegradable y no tóxico, formándose dicho polímero mediante un proceso que usa un activador y un iniciador de polimerización a un nivel del 15 al 18 % y del 20 al 30 %, p/p del contenido de monómero total, respectivamente.

2. Un polímero de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente de reticulación de vinilo bifuncional es N, N'-metilen bis acrilamida (MBA) .

3. Un polímero de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proporción en peso de los monómeros, NIPAM:VP

está en el intervalo entre 55:22 y 65:35 y la proporción en peso de monómeros, (NIPAM + VP) :MPEG está en el 15 intervalo entre 90:10 y 95:5.

4. Un polímero de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene picos de δ a 174, 76, 6-77, 6, 70, 6, 41, 6, 31, 8, y 22, 6 en su espectro de RMN de 13C y que tiene picos de δ a 1, 14, 1, 45, 1, 63, 1, 99, 2, 36, 3, 0, 3, 23, 3, 62-3, 66, 3, 72, y 3, 97 en su espectro de RMN de 1H.

5. Un polímero de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene valores de frecuencia en cm-1 tales como 3500, 3296, 2972-2933, 1546, 1387, 1367, y 1172-1129 en su espectro FT-IR.

6. Un polímero de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene 1-vinilpirrolidona (VP) tóxica en

cantidades menores del 0, 001 % y N-isopropilacrilamida (NIPAM) tóxica en cantidades menores del 0, 001 %, y que tiene una estructura de fórmula (I) :

7. Un polímero de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un valor T1/2 (K10) de 0, 152 ± 0, 018 horas; un valor T1/2 (α) de 0, 065 ± 0, 014 horas; un valor T1/2 (β) de 0, 448 ± 0, 0157 horas; un valor Cmáx de 82, 96 ± 5, 11 μg/ml; un valor de Área Bajo la Curva (AUC) de 18, 29 ± 1, 62 horas x μg/ml; un valor de Tiempo de Aclaramiento (CL) de 54, 67 ± 4, 86 ml/h; un valor de Tiempo de Residencia Medio (MRT) de 0, 465 ± 0, 13 horas; un valor de Distribución en Estado Estacionario (Vss) de 25, 43 ± 2 ml/h; y que se elimina por la orina, heces, tejidos y se enjuaga.

8. Un polímero de acuerdo con la reivindicación 1, aproximadamente el 84 % del cual se elimina por la orina, heces, tejidos y se enjuaga, 48 horas después de la dosificación.

9. Un polímero de acuerdo con la reivindicación 1, que no provoca ninguna toxicidad local en el sitio de

administración, 48 horas después de la administración subcutánea o 24 horas después de la administración intravenosa de una solución acuosa de dicho polímero en una oreja de conejo.

10. Un polímero de acuerdo con la reivindicación 1, que no provoca ninguna toxicidad general o ninguna toxicidad hematológica significativa, cuando se administra por una vía de bolo intravenoso a ratas Wistar hasta cinco días consecutivos a una dosis entre 400 mg/kg y 800 mg/kg.

11. Un kit que comprende (a) un vial que contiene una solución de un fármaco o compuesto poco soluble en agua, que tiene una solubilidad en agua menor de 10 mg/ml en un disolvente miscible en agua, o mezclas de los mismos, y (b) otro vial que contiene una solución de un polímero de la reivindicación 1, de alta pureza y sustancialmente libre de contaminantes monoméricos y excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que (a) y (b) se proporcionan en una proporción entre 1:1 y 1:10 en volumen, adecuada para la preparación de una composición farmacéutica de dichos fármacos o compuestos poco solubles en agua en forma de nanopartículas para administración a pacientes que lo necesiten.

12. El kit de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el fármaco o compuesto poco soluble en agua, se selecciona entre la clase de agentes anticancerosos, agentes anti-inflamatorios, agentes anti-fúngicos, antieméticos, agentes 15 anti-hipertensores, hormonas sexuales, esteroides, antibióticos, anestésicos o inmunomoduladores.

13. El kit de acuerdo con la reivindicación 12, en el que los agentes anticancerosos se seleccionan entre Paclitaxel, Docetaxel, y otros derivados de taxano relacionados; Irinotecán, Topotecán, y otros derivados de Camptotecina relacionados; Doxorubicina, Daunomicina, y derivados de Antraciclina relacionados; Cisplatino; Oxaliplatino; 520 Fluorouracilo; Mitomicina; Metotrexato; Etopósido; Ácido betulínico y sus derivados; y Wedelolactona y sus derivados; los agentes anti-inflamatorios se seleccionan entre Indometacina, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Flubiprofeno, Piroxicam, Tenoxicam, y Naproxeno; los agentes anti-fúngicos se seleccionan entre Ketoconazol, y Anfotericina B; las hormonas sexuales se seleccionan entre Testosterona, Estrógeno, Progesterona, y Estradiol; los esteroides se seleccionan entre Dexametasona, Prednisolona, y Triamcinolona; los agentes anti-hipertensores se seleccionan entre Captopril, Ramipril, Terazosina, Minoxidil, y Parazosina; los antieméticos se seleccionan entre Ondansetrón y Granisetrón; los antibióticos se seleccionan entre Metronidazol, y Ácido Fusídico; los inmunomoduladores se seleccionan entre Ciclosporina; y Ácido bifenil dimetil dicarboxílico; y los anestésicos se seleccionan entre Propolol, Alfaxalona, y Hexobarbital.

14. El kit de acuerdo con la reivindicación 13, en el que los derivados de ácido betulínico se seleccionan entre MJ1098 de fórmula (II) , DRF-4012 de fórmula (III) , y DRF-4015 de fórmula (IV) .

15. El kit de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el disolvente miscible en agua, se selecciona entre etanol, dimetil formamida, dimetil acetamida, dimetil sulfóxido, dietil sulfóxido; polietilenglicoles de diversos pesos moleculares; polipropilenglicoles de diversos pesos moleculares; polisorbato 80, polisorbato 20, aceite vegetal polioxietilado, aceite de ricino polietoxilado o glicerina y mezclas de los mismos.

16. El kit de acuerdo con la reivindicación 11, en el que los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre desoxicolato sódico; sales biliares, polisorbato 80; polisorbato 20, aceite vegetal polioxietilado; aceite de ricino polietoxilado; polisacáridos como dextrosa, sacarosa, lactosa, y manitol; ésteres de sorbitano o spans de diversas calidades, myrj de diversas calidades, o poloxámeros de diversas calidades y mezclas de los mismos.

17. El kit de acuerdo con la reivindicación 16, en el que los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden adicionalmente un agente tampón, en el que el agente tampón es citrato sódico.

18. El kit de acuerdo con la reivindicación 11 que opcionalmente comprende un fluido de dilución, y una jeringa y una aguja que tiene un diámetro interno en el intervalo de 0, 305 a 0, 356 mm, si tiene que añadirse un volumen pequeño, por ejemplo 1-5 ml de los contenidos del vial a) a aproximadamente 35 veces su volumen que comprende los contenidos del vial b) en el fluido de dilución, o una jeringa y una aguja que tiene un diámetro interno en el intervalo de 0, 559 a 0, 711 mm, si tiene que añadirse un volumen mayor, por ejemplo 10-15 ml de los contenidos del vial a) a aproximadamente 35 veces su volumen que comprende los contenidos del vial b) en el fluido de dilución.

19. Una composición farmacéutica en forma de nanopartículas, que comprende un fármaco o compuesto poco soluble en agua, un disolvente miscible en agua, un polímero de acuerdo con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables, todos los cuales están contenidos en un fluido de dilución, adecuado para su administración a los pacientes que lo necesiten.

20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 en la que los fármacos poco solubles en agua son aquellos dados en las reivindicaciones anteriores 12 , 13 y 14; los disolventes miscibles en agua son aquellos dados en la reivindicación anterior 15; y los excipientes farmacéuticamente aceptables son aquellos dados en la reivindicación anterior 16.

21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 en la que el fluido de dilución se selecciona entre agua, solución salina, soluciones al 5 % y 10 % de dextrosa, solución de dextrosa y cloruro sódico, solución de lactato sódico, solución de Ringer tratada con lactato, solución de manitol, solución de manitol con dextrosa o cloruro

sódico, solución de Ringer, solución de cloruro sódico, agua estéril para inyección y soluciones de múltiples electrolitos que comprenden combinaciones variadas de electrolitos, dextrosa, fructosa y azúcar invertido.

22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 en la que el fármaco o compuesto poco soluble en agua queda atrapado dentro de la carcasa polimérica en forma de nanopartículas; y en la que el tamaño de partícula de la forma de nanopartículas está en el intervalo entre 30 y 150 nm.

23. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 que tiene un pH entre 6, 0 y 8, 5.

24. Un proceso para la preparación de la composición farmacéutica de fármacos o compuestos poco solubles en 45 agua en forma de nanopartículas de acuerdo con la reivindicación 19 que comprende las etapas de:

i) Preparación del concentrado fármaco/compuesto, que comprende disolver el fármaco o compuesto poco soluble en agua en un disolvente miscible en agua adecuado, o mezclas de los mismos; ii) Preparación de un concentrado acuoso del polímero y excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprende las etapas de: iii) primera adición de la cantidad requerida del polímero de fórmula (I) , de alta pureza y sustancialmente libre de contaminantes monoméricos, que especialmente tiene un nivel de NIPAM y VP tóxicos <0, 001 % a una cantidad apropiada de agua para inyección para obtener una solución; iv) adición de excipientes farmacéuticamente aceptables y un agente tampón a la solución del polímero en agua;

v) Mezclar la solución de la etapa ii b) con un fluido de dilución para conseguir una solución transparente; vi) Utilización de una aguja que tiene un diámetro interno entre 0, 305 y 0, 356 mm, para añadir un menor volumen de solución de la etapa i) a la solución de la etapa iii) en 4 segundos; o vii) Utilización de una aguja que tiene un diámetro interno entre 0, 559 y 0, 711 mm, para añadir un mayor volumen de la solución de la etapa i) a la solución de la etapa iii) en 10 segundos; viii) Inyección de la solución de la etapa i) a la solución de la etapa iii) , en la que la aguja de la jeringa a través de la cual se añade la solución de la etapa i) permanecerá sumergida en la solución de la etapa iii) ; y ix) Opcionalmente, mantener el recipiente que contiene la solución de la etapa iii) en una posición invertida durante la inyección de la solución de la etapa i) .

25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 24 en el que los fármacos poco solubles en agua usados son aquellos dados en las reivindicaciones anteriores 12, 13 y 14; en el que los disolventes miscibles en agua son aquellos dados en la reivindicación anterior 15; en el que los excipientes farmacéuticamente aceptables usados son aquellos dados en la reivindicación anterior 16; y en el que los fluidos de dilución usados son aquellos dados en la reivindicación anterior 21.

26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 24 en el que el menor volumen de solución, de acuerdo con la etapa iv) , hace referencia a un volumen de 1-5 ml de la solución de la etapa i) de la reivindicación 21; y en el que el mayor volumen de solución, de acuerdo con la etapa v) , hace referencia a un volumen de 10-15 ml de la solución de la etapa i) de la reivindicación 21.

27. Uso de fármacos o compuestos poco solubles en agua de las reivindicaciones 12, 13 y 14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones patológicas en seres humanos/animales que comprende la administración de una composición farmacéutica nano-particulada de dichos fármacos o compuestos poco solubles en agua de la reivindicación 19.

28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, que comprende inyecciones intravenosas, intramusculares, o subcutáneas.