POLÍMERO NO TÓXICO, NO BIODEGRADABLE, BIOCOMPATIBLE, ÚTIL PARA COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CON NANOPARTÍCULAS.
Un proceso para la preparación de un polímero de alta pureza y sustancialmente libre de los contaminantes monoméricos tóxicos respectivos,
y que contiene los respectivos contaminantes tóxicos en cantidades menores del 0,001%, en el que el polímero comprende tres unidades monoméricas derivadas de 1-vinilpirrolidona (VP), N- isopropilacrilamida (NIPAM) y un éster de anhídrido maleico y polietilenglicol (MPEG), y está reticulado, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
i) disolver cantidades apropiadas de los tres monómeros, NIPAM, VP y MPEG en agua;
Iii) añadir sucesivamente, a la solución de la etapa i) cantidades adecuadas de un agente reticulante y un activador;
iii) burbujear un gas inerte en la solución de la etapa ii) durante un periodo de entre 30 a 60 minutos;
iv) añadir una cantidad apropiada de un activador y un iniciador de polimerización a la solución de la etapa iv);
v) polimerizar la solución de la etapa iv) a una temperatura de entre 25 ºC a 45 ºC en una atmósfera de un gas inerte, durante 3 a 6 horas;
vi) someter la solución de la etapa v) a filtración a través de filtros pre-esterilizados y recoger el filtrado;
vii) someter el filtrado de la etapa vi) a diafiltración y recoger el filtrado;
viii) someter opcionalmente, el filtrado de la etapa vii) a una etapa adicional de diafiltración y recoger el filtrado; y
ix) someter opcionalmente, el filtrado de la etapa vii) u viii) a liofilización para obtener un polvo liofilizado del polímero.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2006/000504.
Solicitante: FRESENIUS KABI ONCOLOGY LIMITED.
Nacionalidad solicitante: India.
Dirección: B- 310, SOM DATT CHAMBERS - I BHIKAJI CAMA PLACE NEW DELHI 110 066 INDIA.
Inventor/es: BURMAN,ANAND C, KUMAR,MUKESH, MUKHERJEE,Rama, KHATTAR,Dhiraj, MULLICK,Sanjoy, JAGGI,Manu, SINGH,Manoj Kumar, PRUSTHY,Deepak, GUPTA,Pawan Kumar, PRAVEEN,Rajendran, SINGH,Shobhit.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C08F220/00 QUIMICA; METALURGIA. › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES. › C08F COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES QUE IMPLICAN UNICAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (producción de mezclas de hidrocarburos líquidos a partir de hidrocarburos de número reducido de átomos de carbono, p. ej. por oligomerización, C10G 50/00; Procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la síntesis de un compuesto químico dado o de una composición dada, o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P; polimerización por injerto de monómeros, que contienen uniones insaturadas carbono-carbono, sobre fibras, hilos, hilados, tejidos o artículos fibrosos hechos de estas materias D06M 14/00). › Copolímeros de compuestos que tienen uno o más radicales alifáticos insaturados, teniendo solamente cada uno un enlace doble carbono-carbono, y estando solamente terminado por un radical carboxi o una sal, anhídrido, éster, amida, imida o nitrilo del mismo.
PDF original: ES-2375740_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Polímero no tóxico, no biodegradable, biocompatible, útil para composiciones farmacéuticas con nanopartículas
Campo de la invención
La presente invención proporciona un polímero biocompatible y no biodegradable de alta pureza, sustancialmente libre de contaminantes monoméricos y un proceso para la preparación del mismo.
Además hay descritas composiciones farmacéuticas de fármacos poco solubles en agua o compuestos en forma de nanopartículas que utilizan dicho polímero de la invención, que no forman parte de la invención.
Además, se describe un método altamente selectivo para la preparación de composiciones farmacéuticas de fármacos poco solubles en agua o compuestos en forma de nanopartículas, así como un método de administración de las mismas a pacientes que así lo requieran, que no forma parte de la invención.
El polímero de la presente invención no es tóxico y es seguro, por esa razón hace que las composiciones farmacéuticas de nanopartículas de fármacos poco solubles en agua o compuestos que comprenden dicho polímero sean también menos tóxicos y más seguros para su administración.
Antecedentes de la invención
En los últimos años se ha visto un interés cada vez mayor en la aplicación de nuevos materiales en los campos médico y farmacéutico, ya sea como prótesis o en dispositivos médicos diseñados para entrar en contacto con el entorno biológico de un cuerpo vivo. De estos materiales, los polímeros, principalmente polímeros sintéticos, son con mucho las clases más diversas que se ha descubierto que imparten beneficios considerables para el cuidado de la salud del paciente.
Las aplicaciones de los polímeros en los campos médico y farmacéutico están ampliándose. En el campo médico, los polímeros se emplean como implantes o materiales de soporte tales como órganos artificiales, injertos vasculares, lentes intraoculares, articulaciones artificiales, prótesis mamarias, materiales de sutura, terapias extracorporales u otros materiales de soporte tales como aquellos que se usan en la hemoperfusión, oxigenadores de sangre, catéteres, tubos de vía, material para cubrir heridas y quemaduras, tablillas, lentes de contacto, etc. En el campo farmacéutico, los polímeros se han utilizado particularmente en el desarrollo de sistemas de distribución de nanopartículas y en sistemas de distribución de liberación controlada. Se están llevando a cabo amplios estudios para desarrollar fármacos con sistemas de distribución en el sitio deseado. Además, los polímeros han sido de gran utilidad en otras aplicaciones, tales como parches transdérmicos de liberación de fármaco, microesferas, bioprocesos tales como enzimas e inmovilización celular, etc.
Entre tales aplicaciones, se han realizado estudios más extensos sobre los sistemas de distribución de fármacos de nanopartículas y se han estudiado extensivamente vehículos nanoméricos de fármacos con superficies hidrófilas, especialmente aquellos compuestos que comprenden dos regiones esféricas concéntricas de micelas poliméricas -un núcleo densamente empaquetado de material hidrófobo, que es responsable de capturar un fármaco o compuesto hidrófobo, y una cubierta exterior hecha de material hidrófilo. Se han descubierto que estos sistemas evaden el reconocimiento y la captación por los sistemas reticuloendoteliales (RET) para así poder circular en la sangre durante mucho tiempo. Además, debido a su tamaño extremadamente pequeño (una micela polimérica generalmente consiste en varios cientos copolímeros de bloque y tiene un diámetro de aproximadamente 20 nm a 50 nm) , las partículas se vacían en los sitios patológicos, tales como tumores sólidos a través de mecanismos pasivos de dirección.
El campo de acción de las propiedades atribuibles a los polímeros deriva de sus características químicas y estructurales. Las cadenas poliméricas pueden ser esencialmente lineales, ramificadas o estar reticuladas con cadenas adyacentes. Además, estas cadenas pueden estar desordenadas, ordenadas u orientadas en una sola dirección. Estas características estructurales combinadas con la composición química, otorgan una variedad de propiedades a los polímeros, que tienen como resultado una variedad de aplicaciones de uso final. Además, estas características estructurales combinadas con la composición química pueden añadir o quitar al polímero resultante, biocompatibilidad y resistencia a la biodegradación por parte del entorno del tejido huésped. Estos factores también influyen en otras propiedades como la solubilidad y en los métodos de procesamiento y moldeado.
Además, cuando se inyecta el polímero en mamíferos, normalmente, éste desaparece lentamente del sitio de administración, sin embargo, esta desaparición ocurre en respuesta a una reacción química tal como la hidrólisis, que normalmente es parte de un proceso de biotransformación y dicho polímero se metaboliza y se elimina del cuerpo. Sin embargo, en algunas ocasiones esto produce metabolitos innecesarios, que causan efectos indeseados en varios sistemas biológicos. Así, los polímeros, que son inertes en el entorno de uso y se eliminan o extraen intactos del sitio de administración, además de servir esencialmente de barrera limitante para el transporte y liberación del fármaco desde ellos, pueden ser de gran importancia basándose en las funciones previstas. Una vez más, la biodegradabilidad de un polímero depende de las propiedades mecánicas y químicas del polímero. Una variedad de polímeros naturales, sintéticos, y biosintéticos son biodegradables y degradables medioambientalmente. Un polímero basado en un esqueleto C-C tiende a no ser biodegradable, mientras que los polímeros que contienen esqueletos de heteroátomos confieren biodegradabilidad. Por lo tanto, la no biodegradabilidad/biodegradabilidad pueden modificarse en los polímeros mediante la decisión de eliminar o añadir enlaces químicos tales como enlaces anhídrido, éster o amida entre sí. Los ejemplos comunes de materiales poliméricos no biodegradables incluyen polietileno acetato de vinilo, polidimetil siloxano, poliéter uretano, etilcelulosa, acetato de celulosa, polietileno y cloruro de polivinilo.
Existe una confusión en los informes disponibles acerca de los intentos realizados en las últimas décadas, aproximadamente, con respecto al desarrollo de sistemas de distribución de nanopartículas para una gran variedad de fármacos utilizando polímeros. Para nombrar unas cuantas, se incluyen las descripciones de:
i) Sakurai et al en el documento US 5.412.072, en que se ha descubierto que un complejo compuesto por un fármaco con un enlace covalente a un polímero compuesto de fragmentos hidrófilos e hidrófobos hacía que dicho complejo fuera soluble en agua y por lo tanto, fuera adecuado para su administración. Los fármacos utilizados en el presente documento son, en general, compuestos menos solubles en agua o insolubles y se ha notificado que el complejo fármaco-polímero formaba micelas poliméricas en soluciones acuosas y se convertían en fármacos polimerizados de alto peso molecular, solubles en agua, útiles y adecuados para su administración. ii) Yokayama et al en el documento US 5.449.513, en el que se presenta una micela polimérica, que a diferencia de la indicada por Sakurai et al en el documento US 5.412.072, no es un complejo en el que un fármaco está enlazado covalentemente a un polímero, sino uno en el que el fármaco está inmovilizado dentro del polímero. Los fármacos que se utilizan para el atrapamiento son de naturaleza hidrófoba. La micela polimérica se prepara, a su vez, mediante el atrapamiento de fármacos hidrófobos dentro de la cubierta polimérica a través de métodos convencionales, tales como ultrasonidos, seguido de la purificación de las micelas obtenidas de esta manera a través de diálisis. iii) Desai et al, en los documentos US 5.439.686; US 5.362.478; US 5.916.596; US 6.096.331; US 6.537.579 y US 6.749.868, en los que se preparan micelas poliméricas de compuestos sustancialmente insolubles en agua. Se indica que el compuesto insoluble en agua está inmovilizado dentro de la cubierta polimérica en un grado significativo y adecuado para su administración a un paciente que lo necesite, ya sea en forma soluble o suspendida.
Los polímeros utilizados por Sakurai et al en el documento US 5.412.072 son, en general, aquellos que comprenden un segmento hidrófilo seleccionado entre polietilenglicol, polisacáridos, poliacrilamida, etc. y un segmento hidrófobo seleccionado entre ácido poliaspártico, ácido poliglutámico,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un proceso para la preparación de un polímero de alta pureza y sustancialmente libre de los contaminantes monoméricos tóxicos respectivos, y que contiene los respectivos contaminantes tóxicos en cantidades menores del 0, 001%, en el que el polímero comprende tres unidades monoméricas derivadas de 1-vinilpirrolidona (VP) , Nisopropilacrilamida (NIPAM) y un éster de anhídrido maleico y polietilenglicol (MPEG) , y está reticulado, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
i) disolver cantidades apropiadas de los tres monómeros, NIPAM, VP y MPEG en agua; Iii) añadir sucesivamente, a la solución de la etapa i) cantidades adecuadas de un agente reticulante y un activador; iii) burbujear un gas inerte en la solución de la etapa ii) durante un periodo de entre 30 a 60 minutos; iv) añadir una cantidad apropiada de un activador y un iniciador de polimerización a la solución de la etapa iv) ; v) polimerizar la solución de la etapa iv) a una temperatura de entre 25 º C a 45 º C en una atmósfera de un gas inerte, durante 3 a 6 horas; vi) someter la solución de la etapa v) a filtración a través de filtros pre-esterilizados y recoger el filtrado; vii) someter el filtrado de la etapa vi) a diafiltración y recoger el filtrado; viii) someter opcionalmente, el filtrado de la etapa vii) a una etapa adicional de diafiltración y recoger el filtrado; y ix) someter opcionalmente, el filtrado de la etapa vii) u viii) a liofilización para obtener un polvo liofilizado del polímero.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proporción de los monómeros, NIPAM:VP está en el intervalo de entre 55:22 a 65:35, y la proporción de peso de los monómeros, (NIPAM+VP) :MPEG está en el intervalo de entre 90:10 a 95:5.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente reticulante es un derivado de vinilo bifuncional.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el derivado de vinilo bifuncional es N, N'metilenbisacrilamida.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente reticulante se emplea en cantidades en el intervalo de entre el 1, 3 al 1, 5% en p/p del contenido total de monómero.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el activador se selecciona entre uno cualquiera de tetrametiletilendiamina o sulfato amónico ferroso, o una combinación de los mismos.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el activador se emplea en cantidades en el intervalo de entre el 15 al 18% en p/p del contenido total de monómero.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el iniciador de polimerización es al menos uno o más seleccionados entre compuestos peróxidos, tales como peróxido de diacilo, peróxido de benzoílo, peróxido de diacetilo, peróxidos de dialquilo, peróxidos de butilo terciario, peróxidos de amilo terciario o iniciadores de polimerización tales como 2-2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) o sales inorgánicas basadas en iniciadores de polimerización tales como perdisulfato amónico o persulfato amónico.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el iniciador de polimerización se emplea en cantidades en el intervalo de entre 20 a 30% en p/p del contenido total del monómero.
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