Pirazoles, triazoles y tetrazoles sustituidos con arilo como bloqueantes de los canales de sodio.

Compuesto que tiene la fórmula I:

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es uno de O o S;

Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, C(O)R10 y SO2R10;

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6,aminoalquilo(C1-C6), alquiltio C1-C6 y aminocarbonilo;

R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo(C1-C6),alquilo(C1-C6), hidroxilalquilo(C1-C6), aminoalquilo(C1-C6), carboxialquilo(C1-C6), alcoxialquilo(C1-C6), nitro, amino,acilamino C1-C6, amida, hidroxilo, tiol, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, carboxilo, carbonilamido y alquiltio C1-C6;R10 es amino o alquilo C1-C6;

siempre que:

1) cuando Het es (ii), y X es O, entonces R10 no es alquilo.

Pirazoles, triazoles y tetrazoles sustituidos con arilo como bloqueantes de los canales de sodio Antecedentes de la invención Campo de la invención Esta invención está en el campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a pirazoles, triazoles y tetrazoles sustituidos con arilo, y al descubrimiento de que estos compuestos son anticonvulsivos y actúan como bloqueantes de los canales de sodio (Na+) .

Técnica anterior relacionada Se ha demostrado que varias clases de fármacos terapéuticamente útiles, incluyendo anestésicos locales tales como lidocaína y bupivacaína, antiarrítmicos tales como propafenona y amioclarona, y anticonvulsivos tales como lamotrigina, fenitoína y carbamazepina, comparten un mecanismo de acción común bloqueando o modulando la actividad de los canales de Na+ (Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987) ) . Se cree que cada uno de estos agentes actúa interfiriendo con el influjo rápido de iones Na+.

Recientemente, se ha demostrado que otros bloqueantes de los canales de Na+ tales como BW619C89 y lifarizina son neuroprotectores en modelos animales de isquemia global y focal y están actualmente en ensayos clínicos (Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994) ; Brown et al., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995) ) .

La actividad neuroprotectora de los bloqueantes de los canales de Na+ se debe a su eficacia en disminuir la concentración de glutamato extracelular durante la isquemia inhibiendo la liberación de este neurotransmisor de aminoácido excitotóxico. Estudios han demostrado que a diferencia de los antagonistas del receptor de glutamato, los bloqueantes de los canales de Na+ previenen el daño hipóxico a la sustancia blanca de mamíferos (Stys et al., J. Neurosci. 12:430-439 (1992) ) . Por tanto, pueden ofrecer ventajas para tratar determinados tipos de accidentes cerebrovasculares o traumatismo neuronal cuando el daño a los tractos de sustancia blanca es importante.

Otro ejemplo de uso clínico de un bloqueante de los canales de Na+ es el riluzol. Se ha demostrado que este fármaco prolonga la supervivencia en un subconjunto de pacientes con ELA (Bensim et al., New Engl. J. Med.

330:585-591 (1994) ) y se ha aprobado posteriormente por la FDA para el tratamiento de ELA. Además de los usos clínicos mencionados anteriormente, carbamazepina, lidocaína y fenitoína se usan ocasionalmente para tratar el dolor neuropático, tal como el producido por neurología del trigémino, neuropatía diabética y otras formas de daño al nervio (Taylor y Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995) ) , y se han usado carbamazepina y lamotrigina para el tratamiento de la depresión maníaca (Denicott et al., J. Clin. Psychiatr y 55: 70-76 (1994) ) . Además, basándose en varias similitudes entre dolor crónico y acúfenos (Moller, A. R. Am. J. Otol. 18: 577-585 (1997) ; Tonndorf, J. Hear. Res. 28: 271-275 (1987) ) se ha propuesto que los acúfenos deben considerarse como una forma de sensación de dolor crónico (Simpson, J. J. y Davies, E. W. Tip. 20: 12-18 (1999) ) . De hecho, se ha demostrado que lignocaína y carbamazepina son eficaces en el tratamiento de acúfenos (Majumdar, B. et al. Clin. Otolar y ngol. 8: 175-180 (1983) ; Donaldson, I. Lar y ngol. Otol. 95: 947-951 (1981) ) .

Se ha establecido que hay al menos de cinco a seis sitios en los canales de Na+ sensibles a voltaje que se unen a neurotoxinas específicamente (Catterall, W.A., Science 242:50-61 (1988) ) . Los estudios han revelado además que antiarrítmicos terapéuticos, anticonvulsivos y anestésicos locales cuyas acciones están mediadas por canales de Na+, ejercen su acción interaccionando con el lado intracelular de los canales de Na+ e inhibiendo alostéricamente la interacción con el sitio receptor de neurotoxina 2 (Catterall, W.A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980) ) .

Cocco, M. T.; Maccioni, A.; Plumitallo, A.; Farmaco Ed.Sci.; 40: 1985; 272-284 describen los dos compuestos siguientes:

Se describen otros heterociclos sustituidos con arilo en Stefancich, G. et al. Arch.Pharm. (Weinheim Ger.) 323: 273280 (1990) como agentes antimicóticos. Estos compuestos se describen en el apéndice A.

Hasta ahora no se han usado los compuestos de fórmula I para tratar un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio en un mamífero.

Sumario de la invención La presente invención se refiere al descubrimiento de que pirazoles, triazoles y tetrazoles sustituidos con arilo representados por la fórmula I actúan como bloqueantes de los canales de sodio (Na+) .

La invención también se refiere al tratamiento de un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio en un mamífero que padece actividad en exceso de dichos canales administrando una cantidad eficaz de un compuesto de 10 fórmula I tal como se describe en el presente documento.

Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar un compuesto de fórmula I para su uso en tratar , prevenir o mejorar la pérdida neuronal tras isquemia global y focal; para tratar, prevenir o mejorar el dolor incluyendo dolor agudo y crónico, y dolor neuropático; tratar, prevenir o mejorar convulsiones y estados neurodegenerativos;

tratar, prevenir o mejorar la depresión maníaca; usándose como anestésicos locales, antiarrítmicos, y para tratar acúfenos.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula I como bloqueantes de los canales de sodio.

La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de daño neuronal tras isquemia global y focal, y para el tratamiento o la prevención de estados neurodegenerativos, tales como esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , para su uso en el tratamiento de acúfenos, como depresores antimaníacos, como anestésicos locales, como antiarrítmicos, como anticonvulsivos y para su uso en el tratamiento o la prevención de neuropatía diabética y para su uso en el tratamiento del dolor incluyendo tanto dolor agudo como crónico y migraña.

Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para tratar trastornos sensibles al bloqueo de los canales de ion sodio, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de 30 fórmula I en una mezcla con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.

Hasta ahora no se han notificado varios compuestos útiles en la presente invención. Por tanto, la presente invención también se refiere a pirazoles, triazoles y tetrazoles sustituidos con arilo novedosos de fórmula I.

Se expondrán realizaciones y ventajas adicionales de la invención en la siguiente descripción, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o pueden aprenderse mediante la práctica de la invención. Las realizaciones y ventajas de la invención se realizarán y alcanzarán por medio de los elementos y combinaciones particularmente señaladas en las reivindicaciones adjuntas.

Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son únicamente a modo de ejemplo y explicativas y no son restrictivas de la invención, tal como se reivindica.

Descripción detallada de la invención 45 La presente invención surge del descubrimiento de que los pirazoles, triazoles y tetrazoles sustituidos con arilo de fórmula I actúan como bloqueantes de los canales de Na+. En vista de este descubrimiento, los compuestos de fórmula I son útiles para tratar trastornos sensibles al bloqueo de los canales de ion sodio.

Los compuestos útiles en este aspecto de la presente invención son los pirazoles, triazoles y tetrazoles sustituidos 50 con arilo representados por la fórmula I:

o un solvato, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: X es uno de O o S; Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, C (O) R10 y SO2R10;

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, aminoalquilo (C1-C6) , alquiltio C1-C6 y aminocarbonilo;

R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo (C1-C6) , alquilo C1-C6, hidroxilalquilo (C1-C6) , aminoalquilo (C1-C6) , carboxialquilo (C1-C6) , alcoxialquilo (C1-C6) , nitro, amino, acilamino C1-C6, amida, hidroxilo, tiol, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, carboxilo, carbonilamida y alquiltiol C1-C6;

R10 es amino o alquilo C1-C6.

Por tanto, la presente invención se refiere a proporcionar un compuesto de fórmula I para su uso en tratar, prevenir o mejorar la pérdida... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula I:

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es uno de O o S;

Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, C (O) R10 y SO2R10;

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, aminoalquilo (C1-C6) , alquiltio C1-C6 y aminocarbonilo;

R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) , hidroxilalquilo (C1-C6) , aminoalquilo (C1-C6) , carboxialquilo (C1-C6) , alcoxialquilo (C1-C6) , nitro, amino, acilamino C1-C6, amida, hidroxilo, tiol, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, carboxilo, carbonilamido y alquiltio C1-C6;

R10 es amino o alquilo C1-C6; 25

siempre que: 1) cuando Het es (ii) , y X es O, entonces R10 no es alquilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es C (O) R10 o SO2R10.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que:

R5 y R6 son cada uno hidrógeno; 35

R3 y R2 son ambos H.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que Het es (i) .

5. Compuesto según la reivindicación 3, en el que Het es (ii) .

6. Compuesto según la reivindicación 3, en el que Het es (iii) .

7. Compuesto según la reivindicación 3, en el que Het es (iv) .

8. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula I:

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O o S; Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en

R1 es C (O) R10, en el que R10 es amino;

R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6;

R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) , hidroxilalquilo (C1-C6) , aminoalquilo (C1-C6) , carboxialquilo (C1-C6) , alcoxialquilo (C1-C6) , nitro, amino, acilamino C1-C6, amida, hidroxilo, tiol, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, carboxilo, carbonilamido y alquiltio C1-C6.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R2 y R3 son hidrógeno.

10. Compuesto según la reivindicación 8 ó 9, en el que R5 y R6 son hidrógeno.

11. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X es O.

12. Compuesto según la reivindicación 1, que es: 1-[4- (4-fluorofenoxi) fenil]-3-metilpirazol; 1- (4-fenoxifenil) -1H-pirazol-3-carboxamida; 1- (4-fenoxifenil) -1H-pirazol-5-carboxamida; 1-[4- (4-nitrofenoxi) fenil]-1H-[1, 2, 4]triazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Composición farmacéutica, que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio en un mamífero.

15. Uso de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar la pérdida neuronal tras isquemia global y focal; tratar, prevenir o

mejorar estados neurodegenerativos; tratar, prevenir o mejorar el dolor o acúfenos; tratar, prevenir o mejorar la depresión maníaca; proporcionar anestesia local; o tratar arritmias o tratar convulsiones.

16. Uso según la reivindicación 15, en el que el medicamento es para tratar, prevenir o mejorar el dolor y dicho dolor es uno de dolor neuropático, dolor quirúrgico o dolor crónico.

17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la fabricación de un medicamento para aliviar o prevenir la actividad de convulsiones en un mamífero.

18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de un trastorno

sensible al bloqueo de los canales de sodio en un mamífero.

19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en tratar, prevenir o mejorar la pérdida neuronal tras isquemia global y focal; tratar, prevenir o mejorar estados neurodegenerativos; tratar, prevenir

o mejorar el dolor o acúfenos; tratar, prevenir o mejorar la depresión maníaca; proporcionar anestesia local; o tratar arritmias, o tratar convulsiones.

20. Compuesto según la reivindicación 19, siendo el compuesto para su uso en tratar, prevenir o mejorar el dolor y

dicho dolor es uno de dolor neuropático, dolor quirúrgico o dolor crónico. 10

21. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en aliviar o prevenir la actividad de convulsiones en un mamífero.