Péptidos y composiciones farmacéuticas para tratar tejido conjuntivo.

Una composición farmacéutica para secuestrar células en tejido conjuntivo,

que comprende:

(a) un armazón biocompatible;

(b) uno o más péptidos o proteínas seleccionados de:

(i) un péptido o una proteína que tienen una secuencia de aminoácidos que es una subsecuencia 5 de ficolinahumana capaz de unirse a las células a secuestrar, seleccionándose el péptido o la proteína del grupo quecomprende al menos:

(a) el péptido C-Fic que comprende la secuencia KGYNYSYKSEMKVRPA;

(b) el péptido M-Fic que comprende la secuencia GGWTVFQRRVDGSVDFYRK; y

(c) el péptido C-M-Fic que comprende la secuencia KGYNYSYKVSEMKFQRRVDGSVDFYRK;

(d) el péptido M-Fic-K que comprende la secuencia GGWTVFQRRMDGSVDFYRK;

(e) el péptido C-M-Fic2K que comprende la secuencia KGYKYSYKGGWTVFQRRMDGSVDFYRK;

(f) el péptido C-M-Fic-a-K que comprende la secuencia KGYKYSYKVSEMKFQRRMDGSVDFYRK; y

(g) el péptido C-M-Fic2 que comprende la secuencia KGYKYSYKGGWTVFQRRMDGSVDFYR;

estando unido el péptido al armazón; y

(c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Péptidos y composiciones farmacéuticas para tratar tejido conjuntivo Campo de la invención La presente invención se refiere a péptidos y composiciones farmacéuticas para tratar tejido conjuntivo Antecedentes de la invención Las siguientes publicaciones de la técnica anterior se consideran relevantes para la comprensión de la invención. En el presente documento se hace referencia a las publicaciones por su número en la siguiente lista:

1. "Selectively cross linked Hyaluronic acid hydrogels for sustained release formulation for Er y thropoietyn", K. Motokawa, S.K. Hahn, T. Nakamura, H. Miyamoto, T. Shimoboji, J. of Biomed. Mat. Res., part A, DOI 10, 1002, pp 459-465, 2006.

2. Controlled chemical modification of Hyaluronic acid: Synthesis, applications and biodegradations of hydrazide derivatives", G.D. Prestwich, D.M. Marecak, J.F. Marecek, K.P. Vercruysse, M.R. Ziebell, J. Cont. Rel., vol. 53, pp 93-103, 1998.

3. "Cross-linked hyaluronic acid hydrogel films: New biomaterials for drug deliver y ", Y. Lou, K. R. Kirker, G. D. Prestwich, J. Cont. Rel., vol. 69, pp 169-184, 2000.

4. "Sustained release formulation of er y thropoietin using hyaluronic acid hydrogels cross-linked by Michael addition", S.K. Hahn, E.J. Oh, H. Miyamoto, T. Shimobouji, Int. J. of Pharm. 322, pp44-51, 2006.

5. "Comparison of the effectiveness of four different crosslinking agents with Hyaluronic acid hydrogel films for tissue culture application", M.N. Collins, C. Birkinshaw, J. of Appl. Pol. Sci., Vol. 104, pp 3183-3191, 2007.

6. Patente de EE.UU. 6831172.

7. " Injectible biodegradable hydrogels composed of hyaluronic acid-tyramine conjugates for deliver y and tissue engineering", M. Kurisawa, J.E. Chung, Y.Y. Yang, S.J. Gao, H. Uyama, Chem. Commun., 2005, pp43124314.

8. "Photopolymerized hyaluronic acid-based hydrogels and interpenetrating networks", Y.D. Park, N. Tirelli,

J.A. Hubbell, Biomat. 24, pp 893-900, 2003.

9. "Controlled chemical modification of hyaluronic acid: synthesis, applications, and biodegradation of hydrazide derivatives", G.D. Prestwich, D.M. Marecak, J.F. Marecek, K.P. Vorcruysse, M.R. Ziebell, J.Con. Rel., 53, pp 93-103, 1998.

10. Solicitud de patente de EE.UU. nº 20050177118

11. "Effectiveness of a new novel Hyaluronic-acid gel film in the rat model", Y. Himeda, H. Kaneko, T. Umeda,

Y. Miyata, T. Miyoshi, J. of Gynecologic Surger y , vol 21 (2) , pp55-63, 2005.

12. "Characterization of Hyaluronic acid-Arg-Gly-Asp peptide cell attachment matrix", J.R. Glass, K.T. Dickerson, K. Stecker, J. Polarek, Biomaterials, vol. 17 (11) , pp 1101-1108, 1996.

13. "Development of photocrosslinkable Hyaluronic acid-polyethylene glycol-peptide composite hydrogels for soft tissue engineering". JB. Leach, K.A. Bivens, C.N. Collins, C.E. Schmidt, Biomed Mater. Res. 70A, pp 74-82, 2004.

14. Documento US 2005/282747 A1

15. Documento WO 03/076578

La piel humana es el órgano más grande del cuerpo y constituye aproximadamente el 16 % del peso corporal. Desempeña muchas funciones vitales además de como barrera como influencia reguladora entre el mundo exterior y el ambiente controlado dentro del cuerpo.

En la piel hay dos capas principales. La epidermis está formada por queratinocitos que se apilan unos encima de otros. Los queratinocitos se desarrollan en la parte inferior de la epidermis y suben a la superficie, donde se desprenden como células muertas, duras y aplanadas. Por tanto, esta capa se está renovando constantemente. Los melanocitos y las células de Langerhans son otras importantes células de la epidermis.

La dermis consiste principalmente en tejido conjuntivo y es mucho más gruesa que la epidermis. Es responsable de la flexibilidad de la piel y la resistencia mecánica, y también está implicada en la regulación de la temperatura corporal. La dermis suministra a la epidermis avascular nutrientes y contiene órganos sensoriales del tacto, la presión, el dolor y la temperatura (corpúsculos de Meissner, corpúsculos de Pacini, terminales nerviosas libres) , así como vasos sanguíneos, fibras nerviosas, glándulas sebáceas y sudoríparas y folículos pilosos.

La capa subcutánea es la capa grasa por debajo de la piel y consiste en tejido conjuntivo laxo y mucha grasa. Actúa como cojín protector, aísla el cuerpo controlando la ganancia de peso y la pérdida de calor y tiene un fuerte impacto sobre el aspecto de la piel.

Existen dos tipos distintos de envejecimiento de la piel. El envejecimiento intrínseco tiene un origen genético, mientras que el envejecimiento extrínseco se debe a factores ambientales, tales como la exposición a la luz solar. El envejecimiento intrínseco, también conocido como proceso de envejecimiento natural, es un proceso continuo que normalmente comienza a mediados de la década de los veinte años de vida. Normalmente, una serie de factores

extrínsecos actúan junto con el proceso de envejecimiento normal para dar lugar al envejecimiento prematuro de la piel. El envejecimiento más prematuro se debe a la exposición al sol. Otros factores externos que envejecen prematuramente la piel son la repetición de expresiones faciales, los embarazos, las posturas al dormir y el tabaquismo.

A medida que la piel envejece, la producción de células en al piel se ralentiza y las células toman una forma anormal que afecta de forma adversa a la textura de la piel.

• La piel más joven tiene más células grasas en la dermis que la piel más vieja. Por tanto, la piel más vieja parece más transparente y más fina que la piel más joven.

• Ciertos componentes de la piel se reducen con la edad. Los elementos de retención de agua y de potenciación de la textura en la estructura intercelular, tales como ceramidas, ácidos hialurónicos, polisacáridos, glicerina y muchos otros, se gastan y no se reponen. Por tanto, la piel más vieja tiende a estar más seca que la piel más joven.

• Las estructuras de soporte de la piel, el colágeno y la elastina, se deterioran o se dañan. Se forman arrugas en las zonas dañadas de la piel debido a la disminución de la elastina, el colágeno, el ácido hialurónico y otros reactivos hidratantes.

• La piel más vieja es más propensa a reacciones alérgicas, sensibilidades e irritación que la piel más joven debido a un sistema inmunitario debilitado.

• Las células de la piel muertas no se desprenden con tanta rapidez y el recambio de células cutáneas nuevas puede disminuir ligeramente.

• Por alguna razón desconocida, la piel continúa creciendo y se expande a la vez que los tejidos grasos de soporte de las capas inferiores de la piel y los huesos disminuyen. De forma simultánea, los músculos faciales pierden su forma y firmeza. Por tanto, la piel comienza a combarse y da a la cara un aspecto colgante.

En todo el mundo se han realizado enormes esfuerzos y grandes inversiones dirigidas a la lucha contra el envejecimiento de la piel. Se dispone de la aplicación transdérmica de colágeno, vitaminas y compuestos hidratantes y reafirmantes. Esto requiere al menos la aplicación diaria de estas sustancias debido a que su semivida en el cuerpo es muy corta.

Otro enfoque es la inyección subcútánea de rellenos dérmicos. Los rellenos permanentes se basan principalmente en derivados de silicona o una matriz de colágeno con esferas (de polimetilmetacrilato) no biodegradables. Los efectos secundarios de los rellenos dérmicos incluyen fibrosis, teratomas y distorsiones faciales debido al desplazamiento del relleno.

Los rellenos temporales se basan en inyecciones de compuestos biodegradables, tales como colágeno, polímeros sintéticos (poliacrilamida reticulada, normalmente clasificada como hidrogeles debido a sus propiedades de hinchamiento y retención de agua) ; y varias modificaciones de ácido hialurónico reticulado y estabilizado. Estos rellenos dérmicos se inyectan por vía subcutánea aproximadamente cada 3-8 meses.

También se ha usado la implementación de grasa autóloga, pero esto implica un proceso de curación lento y doloroso.

El ácido hialurónico se conoce como biomaterial para usar como matriz de liberación de fármacos de liberación controlada1, 2, 3, 4) , como estructura para procedimientos celulares de ingeniería tisular5, 6, y en la patente de CA 2551121. El uso de ácido hialurónico como biomaterial/matriz para ingeniería tisular usa sus propiedades especiales. Es un polímero biocompatible soluble, se puede producir a partir de una fuente no animal (procesos de fermentación bacteriana) y se produce en una amplia gama de pesos moleculares. Asimismo, es muy fácil modificar químicamente el polímero... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para secuestrar células en tejido conjuntivo, que comprende:

(a) un armazón biocompatible;

(b) uno o más péptidos o proteínas seleccionados de:

(i) un péptido o una proteína que tienen una secuencia de aminoácidos que es una subsecuencia de ficolina humana capaz de unirse a las células a secuestrar, seleccionándose el péptido o la proteína del grupo que comprende al menos:

(a) el péptido C-Fic que comprende la secuencia KGYNYSYKSEMKVRPA;

(b) el péptido M-Fic que comprende la secuencia GGWTVFQRRVDGSVDFYRK; y

(c) el péptido C-M-Fic que comprende la secuencia KGYNYSYKVSEMKFQRRVDGSVDFYRK;

(d) el péptido M-Fic-K que comprende la secuencia GGWTVFQRRMDGSVDFYRK;

(e) el péptido C-M-Fic2K que comprende la secuencia KGYKYSYKGGWTVFQRRMDGSVDFYRK;

(f) el péptido C-M-Fic-a-K que comprende la secuencia KGYKYSYKVSEMKFQRRMDGSVDFYRK; y

(g) el péptido C-M-Fic2 que comprende la secuencia KGYKYSYKGGWTVFQRRMDGSVDFYR;

estando unido el péptido al armazón; y

(c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las células a secuestrar se seleccionan de entre fibroblastos y células endoteliales.

3. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el armazón es biodegradable.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el armazón está en forma de perlas.

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el armazón comprende ácido hialurónico o una sal del mismo.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el ácido hialurónico o la sal ácida están reticulados.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en una forma adecuada para inyección.

Una proteína o un péptido para usar en la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionados del grupo que comprende al menos:

(a) el péptido C-Fic que comprende la secuencia KGYNYSYKSEMKVRPA;

(b) el péptido M-Fic que comprende la secuencia GGWTVFQRRVDGSVDFYRK; y

(c) el péptido C-M-Fic que comprende la secuencia KGYNYSYKVSEMKFQRRVDGSVDFYRK;

(d) el péptido M-Fic-K que comprende la secuencia GGWTVFQRRMDGSVDFYRK;

(e) el péptido C-M-Fic2K que comprende la secuencia KGYKYSYKGGWTVFQRRMDGSVDFYRK;

(f) el péptido C-M-Fic-a-K que comprende la secuencia KGYKYSYKVSEMKFQRRMDGSVDFYRK; y

(g) el péptido C-M-Fic2 que comprende la secuencia KGYKYSYKGGWTVFQRRMDGSVDFYR.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en el tratamiento de tejido conjuntivo.

10. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el tejido conjuntivo es tejido conjuntivo dérmico.

11. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en la que la composición está en una forma adecuada para inyección.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar como relleno dérmico.

13. Un relleno dérmico que comprende:

(a) un armazón biocompatible;

(b) uno o más péptidos o proteínas seleccionados de:

(i) un péptido o una proteína que tienen una secuencia de aminoácidos que es una subsecuencia de ficolina humana capaz de unirse a uno o más tipos celulares predeterminados, seleccionándose el péptido o la proteína del grupo que comprende al menos:

(a) el péptido C-Fic que comprende la secuencia KGYNYSYKSEMKVRPA;

(b) el péptido M-Fic que comprende la secuencia GGWTVFQRRVDGSVDFYRK; y

(c) el péptido C-M-Fic que comprende la secuencia KGYNYSYKVSEMKFQRRVDGSVDFYRK;

(d) el péptido M-Fic-K que comprende la secuencia GGWTVFQRRMDGSVDFYRK;

(e) el péptido C-M-Fic2K que comprende la secuencia KGYKYSYKGGWTVFQRRMDGSVDFYRK;

(f) el péptido C-M-Fic-a-K que comprende la secuencia KGYKYSYKVSEMKFQRRMDGSVDFYRK; y

(g) el péptido C-M-Fic2 que comprende la secuencia KGYKYSYKGGWTVFQRRMDGSVDFYR.

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