Péptidos autoensambladores para promover la hemostasia.

Una composición que comprende péptidos autoensambladores que tienen una longitud en el intervalo de 8 a 200restos de aminoácidos para uso en la prevención o minimización del movimiento de fluido corporal o sustancia en ofuera de una herida o sitio de lesión o cirugía,

o para prevenir la contaminación de una herida o sitio de lesión ocirugía cuando se administra a un sitio que lo necesite.

Péptidos autoensambladores para promover la hemostasia

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A pesar de la disponibilidad de productos sanguíneos, la pérdida de sangre es una causa importante de morbimortalidad. Hay muchas causas de tal pérdida, incluyendo lesión grave y estados clínicos tales como la ruptura de un aneurisma, úlceras esofágicas o gástricas, y varices esofágicas. Una pérdida de la integridad de una arteria importante puede conducir rápidamente a la muerte, particularmente si se produce en un marco en el que no hay ningún acceso rápido a cuidados médicos.

La hemorragia durante la cirugía es a menudo un problema importante. La pérdida de sangre puede provocar una miríada de problemas para el paciente, mientras que la presencia de sangre en localizaciones indeseables puede ser perjudicial al tejido normal o interferir con la capacidad del cirujano para ver el campo operativo. La cirugía se debe retrasar mientras que se elimina la sangre y se controla la hemorragia. La hemorragia puede ser problemática incluso durante cirugía mínimamente invasiva (por ejemplo, cirugía laparoscópica) . En algunos casos, los cirujanos deben convertir estos procedimientos preferidos en cirugías abiertas tradicionales si la hemorragia no se puede controlar adecuadamente.

La hemorragia también puede ser problemática en procedimientos de diagnóstico y de intervención que implican la introducción percutánea de instrumentación en una arteria, vena o vaso más pequeño. Por ejemplo, los procedimientos tales como angioplastia coronaria, angiografía, aterectomía, y colocación de endoprótesis de arterias implican a menudo acceder a la vasculatura a través de un catéter colocado en un vaso sanguíneo, tal como la arteria femoral. Una vez que el procedimiento está terminado y se retira el catéter u otro instrumento, se debe de controlar la hemorragia desde el vaso punzado.

Las opciones para controlar la hemorragia en cualquiera de estos marcos son limitadas. Uno de los métodos más antiguos incluye aplicar presión, ya sea directamente a un vaso o al cuerpo externo al vaso. La presión se debe de mantener hasta que la hemorragia está bajo control. Este procedimiento consume tiempo y es inconveniente, y el paciente tiene riesgo de hematoma. Otros métodos físicos incluyen el uso de grapas, clips, tapones, esponjas, o similares. Estos dispositivos tienen una eficacia limitada, y pueden ser engorrosos a la hora de aplicarlos, particularmente si hay muchos vasos pequeños sangrando. El uso de calor para coagular la sangre y cauterizar vasos sangrantes se usa ampliamente durante la cirugía, pero es un proceso destructivo que puede dar como resultado daño a tejido colateral. Además, estos métodos requieren equipo y experiencia, y de este modo no son adecuados para uso fuera de los marcos médicos. Además del calor y los dispositivos mecánicos, se ha usado una variedad de compuestos para promover la hemostasia, pero ninguno de estos son ideales.

Ellis-Behnke et al. describen un armazón de nanofibra de péptido autoensamblador (SAP) que puede proporcionar una cubierta transparente para el campo quirúrgico y crear una biobarrera (Ellis-Behnke RG, Tay DKC, Liang YX, Zhang S, Schneider GE, So KF (Septiembre 2005) Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 1:243281, Abstract 67, p. 269-270) .

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar métodos y composiciones para controlar mejor las fugas de fluidos corporales tales como sangre, fluido intersticial, y fluido cerebroespinal.

Se describen adicionalmente composiciones formuladas de muchas maneras, incluyendo como una venda, pulverización, revestimiento, o polvo.

Se describe aún más una composición que se puede usar para controlar la fuga de fluidos corporales, pero es suficientemente transparente de manera que un médico puede ver y trabajar a través del material.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Las composiciones que incluyen péptidos que tienen una longitud en el intervalo de 8 a 200 restos de aminoácidos con monómeros alternos hidrófilos e hidrófobos que les permiten autoensamblarse en condiciones fisiológicas se formulan para la aplicación a heridas. La concentración de los péptidos autoensambladores en cualquier formulación dada puede variar, y puede estar entre aproximadamente 0, 1% (1 mg/ml) y 10% (100 mg/ml) , inclusive. Por ejemplo, la concentración de los péptidos autoensambladores (por ejemplo, en una formulación líquida) puede ser aproximadamente 0, 1-3, 0% (1-30 mg/ml) (por ejemplo, 0, 1-1, 0%; 1, 0-2, 0%; 2, 0-3, 0% o 1, 0-3, 0%) . La concentración de péptidos autoensambladores puede ser mayor en disoluciones madre y en formulaciones sólidas (por ejemplo, en polvo) . Las preparaciones sólidas pueden tener una concentración de péptidos autoensambladores que se aproxima al 100% (por ejemplo, la concentración de los péptidos autoensambladores puede ser 95, 96, 97, 98, 99% o más (por ejemplo, 99, 99%) de la composición) . Ya sea que estén en forma líquida o sólida, los péptidos se pueden llevar hasta la concentración deseada antes del uso mediante adición de un diluyente (por ejemplo, agua (por ejemplo, agua desionizada) ) , cargas, o aceite.

Las formulaciones incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable, o se proporcionan como parte de un dispositivo o revestimiento médico. Las formulaciones también pueden incluir otros agentes terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico. Estos pueden ser antiinflamatorios, agentes vasoactivos, antiinfecciosos, anestésicos, factores de crecimiento, y/o células. Se pueden añadir metales como queladores, o para disminuir la adhesión. La formulación se puede proporcionar como un polvo seco o liofilizado que se puede administrar directamente como polvo o un comprimido, disco, u oblea, que se hidrata en el sitio de aplicación, o se puede suspender o disolver en un líquido, lo más preferible acuoso, y se puede aplicar como una pulverización, pintura, o inyección o un hidrogel que incluye un material tal como quitina, colágeno, alginato, o polímero sintético. El material se puede proporcionar en combinación con un aceite, y forma un laminado. La formulación se puede proporcionar como un revestimiento sobre un dispositivo, por ejemplo una endoprótesis o un catéter, que se puede aplicar disolviendo los péptidos autoensambladores en una disolución acuosa y secando el dispositivo, o se puede mezclar con un vehículo polimérico y se puede aplicar al dispositivo.

La formulación también se puede proporcionar en una venda, espuma o matriz, en la que los péptidos se pueden dispersar o absorber. La formulación también podría estar en forma de suturas, cinta, o adhesivo, o se podría aplicar a un material, tal como una gasa estéril quirúrgica, para evitar la contaminación. El material también es útil para aislar tejido, por ejemplo durante la retirada de un tejido o tumor específico, en el ojo o pulmón para evitar hemorragia (como respuesta a fiebre hemorrágica) , para conservar el tejido para el transplante o recolocación subsiguiente, y como agente para dar cuerpo, estabilizante o hidratante. Como se señala, el material se puede usar para facilitar la eliminación de un tumor, incluyendo un tumor que es difícil de extirpar debido a, por ejemplo, su tamaño (como puede ocurrir con los hepatomas) , consistencia, o localización (por ejemplo, un neuroma acústico) . Los métodos pueden incluir identificar un paciente (por ejemplo, un paciente humano) que necesite tratamiento y proporcionar una composición que incluya péptidos autoensambladores en la vecindad del tumor. La cantidad de la composición usada, y la concentración de los péptidos en ella, será suficiente para permitir que la composición forme un gel o revestimiento o cubierta semisólida alrededor del tumor, una porción del mismo, o células del mismo. El cirujano disecciona entonces a través del gel que rodea al tumor (o una porción identificada del mismo) y retira el gel que cubre el tumor, la porción del mismo, o células tumorales.

El material puede ser útil en un estabilizado de la sangre, puesto que no destruye la sangre e inhibe la agregación plaquetaria. Los materiales, a concentraciones insuficientes para el autoensamblaje, se pueden usar para conservar sangre.

Una o más de las composiciones descritas aquí se pueden ensamblar en kits, junto con instrucciones para uso. Por ejemplo, los kits pueden incluir una composición biocompatible que incluye péptidos autoensambladores (o una formulación en disolución concentrada o en polvo de los mismos, junto con un diluyente) y un vasoconstrictor, un agente colorante, y/o un analgésico o anestésico, e instrucciones para su combinación (si no están ya combinados) y su uso (por... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende péptidos autoensambladores que tienen una longitud en el intervalo de 8 a 200 restos de aminoácidos para uso en la prevención o minimización del movimiento de fluido corporal o sustancia en o fuera de una herida o sitio de lesión o cirugía, o para prevenir la contaminación de una herida o sitio de lesión o cirugía cuando se administra a un sitio que lo necesite.

2. La composición para uso según la reivindicación 1, en la que el fluido corporal o sustancia es sangre, exudado seroso, pus, jugo gástrico, orina, bilis, jugo pancreático, fluido cerebroespinal o fluido intersticial.

3. La composición para uso según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable para administración sobre o en el cuerpo, y/o un agente no fibroso.

4. La composición para uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición comprende un polvo seco, una oblea, un disco, un comprimido, una cápsula, un líquido, un gel, una crema, una espuma, un ungüento, una emulsión, un revestimiento sobre una endoprótesis, catéter u otro implante médico, los péptidos incorporados en una micropartícula, una matriz polimérica, un hidrogel, un tejido, unas vendas, una sutura, o una esponja.

5. La composición para uso según la reivindicación 3, en la que la composición que comprende los péptidos autoensambladores se proporciona en un primer medio de almacenamiento o administración, y el vehículo farmacéuticamente aceptable se proporciona en un segundo medio de almacenamiento o administración.

6. La composición para uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que los péptidos autoensambladores comprenden una secuencia de restos de aminoácidos que se ajusta a una o más de las Fórmulas I-IV:

( (Xaaneu-Xaa+) x (Xaaneu-Xaa-) y) n (I)

( (Xaaneu-Xaa-) x (Xaaneu-Xaa+) y) n (II)

( (Xaa+-Xaaneu) x (Xaa-Xaaneu) y) n (III)

( (Xaa--Xaaneu) x (Xaa+Xaaneu) y) n (IV)

en las que: Xaaneu representa un resto de aminoácido que tiene una carga neutra; Xaa+ representa un resto de aminoácido que tiene una carga positiva; Xaa-representa un resto de aminoácido que tiene una carga negativa; x e y son números enteros que tienen un valor de 1, 2 ó 4, independientemente; y n es un número entero que tiene un valor de 1-5.

7. La composición para uso según la reivindicación 6, en la que los péptidos autoensambladores comprenden una secuencia de restos de aminoácidos que se ajusta a la Fórmula III o Fórmula IV.

8. La composición para uso según la reivindicación 6, en la que Xaaneu representa alanina; Xaa+ representa arginina

o lisina; y Xaa-representa ácido aspártico o ácido glutámico.

9. La composición para uso según la reivindicación 6, en la que la composición comprende péptidos autoensambladores que comprenden la secuencia de aminoácidos RADARADARADA [SEC ID NO: 31].

10. La composición para uso según la reivindicación 6, en la que la composición comprende péptidos autoensambladores que comprenden la secuencia de aminoácidos RADARADARADARADA [SEC ID NO:1].

11. La composición para uso según la reivindicación 6, en la que los restos de aminoácidos son restos de aminoácidos de origen natural.

12. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 4, en la que la concentración de péptidos autoensambladores está entre 0, 1% (1 mg/ml) y 99% (99 mg/ml) , inclusive.

13. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 11 ensamblada en un kit con instrucciones para uso y, opcionalmente, medios para administración.

14. La composición para uso según la reivindicación 1 ó 2 en un recipiente o vasija que comprende un primer compartimento que contiene los péptidos autoensambladores y, opcionalmente, un segundo compartimento que contiene un vehículo o agente no fibroso con el que se pueden mezclar los péptidos autoensambladores antes de la administración a un paciente.

15. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un vasoconstrictor, un agente colorante o un agente anestésico y/o una célula biológica, un agente antimicrobiano, colágeno, un agente antiinflamatorio, un factor de crecimiento, o un nutriente.

16. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 11 ó 14 para administración en forma de un polvo, un comprimido, un disco, una oblea, una pulverización, una pintura, un revestimiento, una inyección, un hidrogel, un gel, una espuma, una suspensión, suturas, una cinta, un adhesivo, una venda, una gasa, una esponja, un vendaje, una gasa estéril quirúrgica o un enema.

17. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 11 ó 14 para administración como un revestimiento sobre un dispositivo médico.

18. La composición para uso según la reivindicación 16, en la que el dispositivo médico es una endoprótesis, catéter

o tapón para hemorragia nasal.

19. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 11 ó 14, que se va a administrar a un vaso sanguíneo, tejido, cavidad oral o áreas en la cavidad oral, área urogenital, pulmón, duramadre, intestinos, estómago, sistema biliar, sistema urinario, esófago, cerebro, médula espinal, tubo digestivo, hígado, músculo, arteria, vena, sistema nervioso, ojo, oído, nariz, boca, faringe, sistema respiratorio, sistema cardiovascular, sistema digestivo, sistema reproductivo, sistema musculoesquelético, integumento o sitio de anastomosis.

20. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 11 ó 14, que se va a administrar durante la resección de un tumor.

21. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 11 ó 14, que se va a administrar durante reparación de una córnea.

22. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 11 ó 14, que se va a administrar para inhibir hemorragia.

23. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 11 ó 14, que se va a administrar a un aneurisma, una úlcera o una quemadura.

24. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 11 ó 14, que proporciona un entorno ópticamente transparente para un campo quirúrgico.

25. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 11 ó 14, para uso en cirugía invasiva mínima.

26. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 11 ó 14, para administración usando un endoscopio, laparoscopio o catéter.

27. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 11 ó 14, que se va a administrar a una localización de incisión quirúrgica a través de la cual se hace pasar un endoscopio o un laparoscopio antes de y/o después de la incisión.

28. La composición para uso según las reivindicaciones 1 a 3, 6 a 11 ó 14, que se va a administrar en combinación con una disolución que, cuando se combina con la composición, disuelve o hidrata la composición para formar un material capaz de inhibir el movimiento de un fluido corporal o sustancia, y/o contaminante.

29. Uso de péptidos autoensambladores que tienen una longitud en el intervalo de 8 a 200 restos de aminoácidos en la preparación de un medicamento para uso en la prevención o minimización del movimiento de fluido corporal o sustancia fuera de una herida o sitio de lesión o cirugía, o para prevenir la contaminación de una herida o sitio de lesión o cirugía cuando se administran a un sitio que lo necesite.

30. Uso de una composición que comprende péptidos autoensambladores que tienen una longitud en el intervalo de 8 a 200 restos de aminoácidos en la preparación de un medicamento para uso en la prevención o minimización del movimiento de fluido corporal o sustancia fuera de una herida o sitio de lesión o cirugía, o para prevenir la contaminación de una herida o sitio de lesión o cirugía cuando se administra a un sitio que lo necesite.

31. Uso de una composición que comprende péptidos autoensambladores que tienen una longitud en el intervalo de 8 a 200 restos de aminoácidos en la preparación de un medicamento para uso en la prevención o minimización del movimiento de fluido corporal o sustancia fuera de una herida o sitio de lesión o cirugía, o para prevenir la contaminación de una herida o sitio de lesión o cirugía cuando se administra a un sitio que lo necesite, composición la cual se va a administrar en combinación con una disolución que, cuando se combina con la composición, disuelve

o hidrata la composición para formar un material capaz de inhibir el movimiento de un fluido corporal o sustancia, y/o contaminante.

32. Uso de una composición que comprende péptidos autoensambladores que tienen una longitud en el intervalo de 8 a 200 restos de aminoácidos en la preparación de un medicamento para uso en la prevención o minimización del movimiento de fluido corporal o sustancia fuera de un sitio de cirugía mínimamente invasiva, o para prevenir la contaminación de un sitio cirugía mínimamente invasiva cuando se administra a dicho sitio.