Parche adhesivo para uso externo con fuerza cohesiva mejorada y características de liberación sostenida.

Un parche adhesivo para uso externo, que es una preparación farmacéutica que tiene una capa adhesiva quecontiene un fármaco proporcionado sobre un soporte,

caracterizado porque la capa adhesiva contienepolivinilpirrolidona y/o un copolímero que incluye vinilpirrolidona como componente principal, y un copolímero basadoen éster de ácido (met)acrílico que contiene un átomo de nitrógeno básico y/o un átomo de nitrógeno catiónico,en donde el contenido de la polivinilpirrolidona y/o copolímero que incluye vinilpirrolidona como componente principales 0,1 a 20% en peso, y el contenido del copolímero basado en éster de ácido (met)acrílico que contiene un átomode nitrógeno básico y/o un átomo de nitrógeno catiónico es 0,1 a 20% en peso, basado en la cantidad total de lacapa adhesiva.

Parche adhesivo para uso externo con fuerza cohesiva mejorada y características de liberación sostenida.

Campo Técnico La presente invención se refiere a un parche adhesivo para uso externo para administración de un fármaco, 5 preferiblemente un fármaco básico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo transdérmicamente a un cuerpo vivo por adherencia a la piel del cuerpo.

Antecedentes de la Técnica Generalmente, en el caso de la administración transdérmica de un fármaco, es preferible que el fármaco se encuentre en un estado disuelto en un adhesivo, desde los puntos de vista de la difusividad del fármaco, facilidad de 10 transferencia a la piel, y análogos. Además, se incorpora en la mezcla un mejorador de la absorción a fin de asegurar una dosis del fármaco predeterminada. Por tanto, existen muchos casos en los cuales los componentes líquidos tales como agentes solubilizantes, promotor de disolvente, mejoradores de absorción, etcétera, se utilizan en grandes cantidades a fin de conseguir una permeabilidad suficiente de la piel. Sin embargo, ha surgido un problema en el sentido de que la utilización de estos componentes causa una disminución en la fuerza cohesiva de 15 la base adhesiva. Por otra parte, en general, cuando se incrementa la fuerza cohesiva, el grado de permeación de la piel tiende a disminuir, y por consiguiente el aumento de la fuerza cohesiva por utilización de más adhesivo conduce a una disminución en el grado de permeación. Particularmente, en el caso de un fármaco escasamente soluble, es común que la permeabilidad de la piel sea también baja, y es preciso mezclar grandes cantidades de agentes solubilizantes o promotor de disolvente, o mejoradores adicionales de la absorción en las preparaciones de absorción transdérmicas. Como resultado, la disminución en la cohesividad de las bases adhesivas se ha convertido en un problema.

Dicho de otro modo, se ha registrado una demanda para el desarrollo de una preparación de absorción transdérmica que exhiba permeabilidad satisfactoria del fármaco a través de la piel, teniendo al mismo tiempo una gran cantidad de componentes líquidos mezclados en el adhesivo y manteniendo todavía la cohesividad, y pueda realizar el control

para una absorción constante del fármaco.

Por esta razón, por ejemplo, como medio para aumentar la solubilidad de un fármaco en un adhesivo, se ha propuesto copolimerizar una aminoalquil- (met) acrilamida que tiene un grupo amino como adhesivo de contacto de la capa adhesiva (véase Documento de Patente 1) . Sin embargo, seleccionar este copolímero considerando solamente la solubilidad de los fármacos y sin tener en cuenta la cohesividad del adhesivo no era realístico, por lo que no podía decirse que dicho método sea práctico.

Adicionalmente, se ha propuesto también un parche adhesivo de absorción transdérmica caracterizado porque un fármaco que se encuentra en forma de una sal ácida farmacéuticamente aceptable está contenido en la capa de emplasto en una proporción de 0, 1 a 20% en peso, y un polímero que contiene nitrógeno básico y que carece de adhesividad a la piel a la temperatura ambiente, por ejemplo, un copolímero amínico polimerizable tal como vinilpirrolidona, está contenido en la capa de emplasto como mejorador de la solubilidad para fármacos, en una proporción de 0, 1 a 50% en peso (véase Documento de Patente 2) . Dado que se utilizaba un mejorador de la solubilidad para fármacos, se demostró una mejora de la absorbabilidad transdérmica de los fármacos; sin embargo, era una desventaja el hecho de que no puede obtenerse cohesividad satisfactoria.

Se ha propuesto también una preparación de tipo depósito para administración transdérmica constituida por un polímero hidrófilo de acrilato que contiene un grupo funcional catiónico (véase Documento de Patente 3) , pero el método de producción es muy complicado.

Se ha propuesto un agente compacto de tipo hoja constituido por una mixtura de un primer componente que incluye polivinilpirrolidona y/o un copolímero que incluye vinilpirrolidona como componente principal, y un segundo componente que incluye un polímero de ácido acrílico y/o ácido metacrílico, caracterizado porque la ratio del

contenido del componente vinilpirrolidona en el primer componente y el contenido del componente de ácido (met) acrílico en el segundo componente es 97:3 a 70:30. (Véase Documento de Patente 4) . Sin embargo no existe descripción alguna concerniente a la absorbabilidad transdérmica de los fármacos, y particularmente, de fármacos escasamente solubles.

De este modo, se ha hecho un intento para mantener los fármacos de manera estable y aumentar la absorción 50 transdérmica, pero todavía no es posible proporcionar una preparación práctica de absorción transdérmica bien equilibrada, que pueda mantener la cohesividad al tiempo que tiene una gran cantidad de componentes líquidos mezclados en el adhesivo del parche adhesivo, exhiba una permeabilidad satisfactoria del fármaco a través de la piel, y sea capaz de controlar la absorción del fármaco de modo que sea constante.

Entre tanto, la risperidona es un compuesto derivado de bencisoxazol desarrollado por Janssen Pharmaceutical NV (Bélgica) . En cuanto a su acción farmacológica, se han confirmado acción anti-dopamina, acción anti-serotonina, y acción inductora de catalepsia, y en el momento actual, el compuesto se utiliza en una amplia gama de campos clínicos como agente terapéutico para la esquizofrenia. Los efectos de la risperidona en la esquizofrenia se 5 considera que son resultantes principalmente del control del sistema nervioso central basado en la acción antagonista del receptor D2 de la dopamina y la acción antagonista del receptor 5-HT2 de la serotonina. Adicionalmente, la risperidona exhibe efectos excelentes sobre los síntomas positivos tales como alucinación y delirio, así como efectos intensos sobre síntomas negativos tales como la ausencia de emociones y afectos debilitados, y se caracteriza por tener efectos secundarios extrapiramidales relativamente menores (temblor, rigor, y

análogos) comparada con los fármacos antisipcóticos típicos convencionales. Así pues, se considera que la risperidona es un agente terapéutico muy útil para la esquizofrenia que puede mejorar significativamente la calidad de vida (QOL) de los pacientes.

En cuanto al método de administración de la risperidona, se han utilizado tradicionalmente métodos de administración oral que utilizan tabletas, gránulos finos, preparaciones líquidas internas, etcétera. Sin embargo, la administración oral presenta desventajas tales como el hecho de que el fármaco está sujeto al efecto de primer paso en el hígado después de ser absorbido, o se observa temporalmente después de la administración una concentración en sangre que es mayor que la necesaria, o efectos análogos.

Adicionalmente, se informa frecuentemente que la administración oral va acompañada por efectos secundarios tales como malestar gastrointestinal, náusea y anorexia, y así aproximadamente el 75% de los pacientes esquizofrénicos 20 se quejan de dificultades en la toma regular de las preparaciones orales de risperidona. Por ello, con el propósito de resolver tales problemas en la administración oral y proporcionar una preparación que pueda ser tomada fácilmente por los pacientes en condiciones de seguridad y continuidad, se ha investigado en estos últimos años un método de administración de risperidona que utiliza un parche adhesivo. El método de administración de risperidona utilizando un parche adhesivo puede resolver los problemas arriba descritos asociados con los métodos de administración oral,

y presenta ventajas tales como número reducido de administraciones, aceptación mejorada, y facilidad de administración y cesación, anticipándose así como un método de administración útil.

Adicionalmente, el Documento de Patente 5 describe la formulación de un mejorador de penetración de la piel que incluye un ácido graso o un éster de ácido graso para la administración transdérmica de risperidona.

Documento de Patente 1: JP-B No. 7-45400

Documento de Patente 2: Patente Japonesa No. 2977252

Documento de Patente 3: JP-B No. 6-67835

Documento de Patente 4: Patente Japonesa No. 2968021

Documento de Patente 5:JP-W No. 11-503138

Exposición de la Invención Problemas a Resolver por la Invención Es un objeto de la presente invención obtener una preparación de absorción transdérmica que exhibe una permeabilidad satisfactoria del fármaco a través de la piel de un fármaco escasamente soluble, conteniendo al mismo tiempo una gran cantidad de componentes líquidos... [Seguir leyendo]

1. Un parche adhesivo para uso externo, que es una preparación farmacéutica que tiene una capa adhesiva que contiene un fármaco proporcionado sobre un soporte, caracterizado porque la capa adhesiva contiene polivinilpirrolidona y/o un copolímero que incluye vinilpirrolidona como componente principal, y un copolímero basado en éster de ácido (met) acrílico que contiene un átomo de nitrógeno básico y/o un átomo de nitrógeno catiónico,

en donde el contenido de la polivinilpirrolidona y/o copolímero que incluye vinilpirrolidona como componente principal es 0, 1 a 20% en peso, y el contenido del copolímero basado en éster de ácido (met) acrílico que contiene un átomo de nitrógeno básico y/o un átomo de nitrógeno catiónico es 0, 1 a 20% en peso, basado en la cantidad total de la capa adhesiva.

2. Un parche adhesivo para uso externo, que es una preparación farmacéutica que tiene una capa adhesiva que contiene un fármaco proporcionado sobre un soporte, caracterizado porque la capa adhesiva contiene polivinilpirrolidona y/o un copolímero que incluye vinilpirrolidona como componente principal, y un copolímero basado en éster de ácido (met) acrílico que contiene un átomo de nitrógeno básico y/o un átomo de nitrógeno catiónico,

en donde la ratio de mezcla de la polivinilpirrolidona y/o copolímero que incluye vinilpirrolidona como componente principal, y el copolímero basado en éster de ácido (met) acrílico que contiene un átomo de nitrógeno básico y/o un átomo de nitrógeno catiónico es 1:0, 01 a 1:1 en peso.

3. El parche adhesivo para uso externo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el fármaco es un fármaco básico.

4. El parche adhesivo para uso externo de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el fármaco básico es uno o

dos o más fármacos seleccionado (s) del grupo constituido por hidrocloruro de clorpromazina, hidrocloruro de imipramina, risperidona, aripiprazol y olanzapina.

5. Un parche adhesivo para uso externo, que es una preparación farmacéutica que tiene una capa adhesiva que contiene un fármaco proporcionado sobre un soporte, caracterizado porque la capa adhesiva contiene polivinilpirrolidona y/o un copolímero que incluye vinilpirrolidona como componente principal, y un copolímero basado en éster de ácido (met) acrílico que contiene un átomo de nitrógeno básico y/o un átomo de nitrógeno catiónico,

en donde el fármaco es uno o dos o más fármacos seleccionado (s) del grupo constituido por hidrocloruro de clorpromazina, hidrocloruro de imipramina, risperidona, aripiprazol y olanzapina.

6. El parche adhesivo para uso externo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la polivinilpirrolidona y/o copolímero que incluye vinilpirrolidona como componente principal es polivinilpirrolidona.

7. El parche adhesivo para uso externo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el copolímero basado en éster de ácido (met) acrílico que contiene un átomo de nitrógeno básico y/o un átomo de nitrógeno catiónico es un copolímero metacrilato de metilo-metacrilato de butilo-metacrilato de dimetilaminoetilo, o un copolímero acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo.

8. El parche adhesivo para uso externo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la base adhesiva en la capa adhesiva es una base adhesiva acrílica, una base adhesiva basada en caucho o una base adhesiva basada en silicona.