Nanopartículas híbridas orgánicas e inorgánicas a base de carboxilatos de hierro.

Nanopartícula de MOF cristalina porosa isoreticular que comprende una sucesión tridimensional de estructurasque corresponden a la fórmula (I):

FemOkXlLp Fórmula (I)

en la cual:

- Fe representa el ión metálico Fe3+ o Fe2+;

- m es 1 a 4 ;

- k es 0 a 4 ;

- l es 0 a 4 ;

- p es 1 a 4 ;

- X es un ligando escogido en el grupo que comprende OH-, Cl-, F-, I-, Br-, SO42-, NO3-, ClO4-, PF6-, BF3-, R1-(COO)n-,R1-(SO3)n-, R1-(PO3)n-, donde R1 es un hidrógeno, un alquilo C1 a C12, lineal o ramificado, eventualmente sustituido, n≥ 1 a 4 ;

- L es un ligando espaciador di-, tri-, tetra- o hexa-carboxilato escogido en el grupo que comprende **Tabla**

Nanopartículas híbridas orgánicas e inorgánicas a base de carboxilatos de hierro

Campo técnico

La presente invención se relaciona con nanopartículas de una red metal-orgánica o “Metal-Organic Framework” (MOF) , cristalina porosa e isorreticular, así, particularmente como con su procedimiento de preparación.

Las nanopartículas de MOF de la presente invención son utilizables por ejemplo como agentes de contraste y/o como nanopartículas de transporte de compuestos farmacéuticos. Las nanopartículas de la presente invención pueden igualmente ser utilizadas para aplicaciones en el campo cosmético. Pueden igualmente ser utilizadas para la vectorización y/o el seguimiento de compuestos farmacéuticos en un organismo.

Las referencias entre corchetes [X] remiten a la lista de las referencias al final de los ejemplos.

Estado de la técnica

Las redes metal-orgánica o “Metal-Organic Framework” (MOF) son polímeros de coordinación de estructura híbrida inorgánica-orgánica que comprenden iones metálicos y ligandos orgánicos coordinados a los iones metálicos. Estos materiales están organizados en red mono-, bi- o tri-dimensionales, en donde los racimos metálicos están conectados entre ellos por ligandos espaciadores de manera periódica. Estos materiales tienen una estructura cristalina, la mayoría de las veces son porosos y utilizados en numerosas aplicaciones industriales tales como el almacenamiento de gas, adsorción de líquidos, separación de líquidos o de gas, catálisis, etc.

Se puede citar por ejemplo la solicitud de patente US 10/039, 733 [1], que describe un procedimiento de reacción que hace intervenir un sistema de catálisis que comprende un material MOF a base de zinc. Este mismo material es igualmente utilizado para el almacenamiento de gas en la solicitud de patente US 10/061, 147 [2].

Además, los materiales MOF basados en redes de la misma topología son cualificados de "isorreticulares". Estas redes organizadas en el espacio han permitido obtener una porosidad más homogénea. Así, la solicitud de patente US 10/137, 043 [3] describe varios materiales IRMOF (IsoReticular Metal-Organic Framework) a base de zinc utilizados para el almacenamiento de gas.

Sin embargo, las nanopartículas son difíciles de sintetizar, y particularmente las nanopartículas de tamaño inferior a 1000 nm, teniendo en cuenta su naturaleza de agregarse fácilmente y teniendo en cuenta la tendencia de estos materiales a organizarse en redes cristalinas de gran tamaño (micrones) . Esto implica igualmente problemas de no homogeneidad del tamaño de las partículas desfavorables para algunas aplicaciones.

Además, la estructura de estos materiales y la topología de los elementos constituyentes no han sido verdaderamente estudiadas en la técnica anterior. Además, las estructuras no son siempre controladas de manera que se obtengan las propiedades específicas tales como un tamaño de poro "a la medida", adaptado a las moléculas que se van a adsorber, una estructura flexible o rígida, una superficie específica y/o una capacidad de adsorción mejorada, etc... En efecto, es difícil de controlar la organización estructural y la porosidad de estos materiales.

Una de las razones de la dificultad de controlar la organización estructural está unida a los riesgos de interpretación de las redes. En efecto, en el curso de la formación o polimerización de los materiales, las redes pueden entrecruzarse la una en la otra. El aumento del número de redes interpenetradas conduce a un material más denso con poros reducidos, por lo tanto una estructura no homogénea con una porosidad inadaptada y heterogénea.

Así, los agentes “de modelaje” se han utilizado para la obtención de estructuras "controladas" como se describe en la patente US 5, 648, 508 [4]. Los ligandos se organizan alrededor del metal encapsulando estos agentes "de modelaje" en cavidades o poros. Sin embargo, estos agentes interactúan fuertemente con el material MOF haciendo difícil incluso imposible su eliminación sin deteriorar la red, lo que conduce a un sólido cuyos poros están ya ocupados por estos agentes.

Pero la utilización de estos agentes agrega material químico durante la síntesis de las partículas lo que hace el procedimiento más complejo y más costoso. Además, para aplicaciones médicas, este modelaje parece difícilmente aceptable.

Quedan por lo tanto numerosas mejoras qué realizar en términos de control de la estructura y del tamaño de partículas con el fin de obtener materiales apropiados para cada aplicación, con porosidades, tamaños de partículas, capacidades de carga homogéneas y adaptadas.

Por otro lado, el estudio de la dinámica de los procesos moleculares, la localización de las moléculas y la visualización de las interacciones moleculares en el interior de una célula o de un organismo viviente son

actualmente posibles gracias al desarrollo de métodos de formación de imágenes moleculares. Además, la formación de Imágenes por Resonancia Magnética (IRM) es una técnica potente y no invasiva de diagnóstico médico que permite obtener imágenes tridimensionales con una gran precisión. Esta técnica encuentra por lo tanto numerosas aplicaciones de la detección y del seguimiento de enfermedades (tales como el cáncer) con la puesta a punto de tratamientos dirigidos y personalizados; pero es igualmente cada vez más utilizado por las industrias farmacéuticas para el desarrollo de medicamentos (estudio de liberación de principios activos, medida de la eficacia de vectores, etc...) .

La utilización de agentes de contraste específicos o no específicos es no obstante necesaria para mejorar la intensidad de la señal y el contraste de imágenes.

Los agentes de contraste son caracterizados por su relajamiento. Cuanto más importante es, más importante es el efecto de los agentes de contraste. El relajamiento corresponde con la capacidad de los agentes de contraste para modificar los tiempos de relajación de los protones del agua del medio seguida de la aplicación de un campo magnético. Depende de las propiedades paramagnéticas de los metales utilizados pero también de la cantidad y de la movilidad de las moléculas de agua que se coordinan al metal en la primera esfera interna, que lleva la contribución más importante, así como en la esfera externa. Estas "esferas de coordinación" representan los átomos inmediatamente enlazados al centro metálico en los casos de la primera esfera; para la esfera externa, esta representa los átomos situados inmediatamente más allá de la primera esfera.

Así para los agentes de contraste a base de gadolinio, la contribución de la esfera interna resulta del intercambio químico de una molécula de agua entre la primera esfera de coordinación del ion paramagnético o del solvente. Después de la teoría de Solomon-Bloembergen-Morgan, depende de varios tiempos característicos:

• T1 y T2 los tiempos de relajación electrónica longitudinal y transversal de los protones del agua.

• Los tiempos de residencia de una molécula de agua en la primera esfera de coordinación del catión.

• Los tiempos de correlación rotacional TR

Además, hay moléculas de agua coordinadas al metal y más los tiempos de relajación disminuidos lo que tiene por consecuencia el aumento de la señal.

Los agentes de contraste corrientemente utilizados están generalmente compuestos del ión paramagnético gadolinio (III) , que presenta propiedades magnéticas y electrónicas favorables con una relajación electrónica lenta con la escala de movimientos del agua en los tejidos biológicos. El ion Gd3+ bajo forma libre, es muy tóxico, de donde la utilización de complejos de gadolinio que deben ser suficientemente estables para evitar la disociación del complejo.

Así, los agentes de contraste comerciales son complejos poliaminocarboxilatos de gadolinio muy estables con respecto a la disociación del ligando. Sin embargo tienen una bajo relajamiento y no son específicos.

Los óxidos de hierro, tales como los descritos en la patente US 6, 638, 494 [5], son igualmente utilizados pero presentan en general propiedades magnéticas insuficientes con bajos efectos de contraste en IRM.

Además, los inconvenientes ligados a la inestabilidad de estos compuestos, con su agregación, con la no homogeneidad de las partículas o a las débiles propiedades cristalinas persisten generando problemas de toxicidad, incompatibilidad, degradabilidad, solubilidad, distribución, no especificidad, etc.

Existe por lo tanto una necesidad real de disponer las partículas de tamaño homogéneo que presentan buenas propiedades... [Seguir leyendo]

1. Nanopartícula de MOF cristalina porosa isoreticular que comprende una sucesión tridimensional de estructuras que corresponden a la fórmula (I) :

FemOkXlLp Fórmula (I) en la cual:

-Fe representa el ión metálico Fe3+ o Fe2+;

- m es 1 a 4 ;

- k es 0 a 4 .

10. l es 0 a 4 ;

- p es 1 a 4 ;

- X es un ligando escogido en el grupo que comprende OH-, Cl-, F-, I-, Br-, SO4 2-, NO3-, ClO4-, PF6-, BF3-, R1- (COO) n-, R1- (SO3) n-, R1- (PO3) n-, donde R1 es un hidrógeno, un alquilo C1 a C12, lineal o ramificado, eventualmente sustituido, n = 1 a 4 ;

- L es un ligando espaciador di-, tri-, tetra- o hexa-carboxilato escogido en el grupo que comprende :

(continuación) (continuación)

independientemente donde A1, A2 y A3 representan

en la cual:

X1 representa O u S,

s representa un entero de 1 a 4,

cada caso de t representa independientemente un entero de 1 a 4,

u representa un entero de 1 a 7,

RL1 y RL2 representa independientemente H, un halógeno o un alquilo en C1 a C6, y

cada caso de RL3 representa independientemente H, un halógeno, OH, NH2, NO2 o un alquilo en C1 a C6.

2. Nanopartículas según la reivindicación 1, en la cual el ligando L es un ligando di-, tri- o tetra- carboxilato escogido en el grupo que comprende: C2H2 (CO2-) 2 (fumarato) , C2H4 (CO2-) 2 (succinato) , C3H6 (CO2-) 2 (glutarato) , C4H4 (CO2-) 2 (muconato) , C4H8 (CO2-) 2 (adipato) , C7H14 (CO2-) 2 (azelato) , C5H3S (CO2-) 2 (2, 5-tiofendicarboxilato) , C6H4 (CO2-) 2 (tereftalato) , C6H2N2 (CO2-) 2 (2, 5-pirazina dicarboxilato) , C10H6 (CO2-) 2 (naftaleno-2, 6-dicarboxilato) , C12H8 (CO2-) 2 (bifenil-4, 4’-dicarboxilato) , C12H8N2 (CO2-) 2 (azobencenodicarboxilato) , C6H3 (CO2-) 3 (benceno-1, 2, 4-tricarboxilato) , 15 C6H3 (CO2-) 3 (benceno-1, 3, 5-tricarboxilato) , C24H15 (CO2-) 3 (benceno-1, 3, 5-tribenzoato) , C6H2 (CO2-) 4 (benceno-1, 2, 4, 5tetracarboxilato, C10H4 (CO2-) 4 (naftaleno-2, 3, 6, 7-tetracarboxilato) , C10H4 (CO2-) 4 (naftaleno-1, 4, 5, 8-tetracarboxilato) , C12H6 (CO2-) 4 (bifenil-3, 5, 3’, 5’-tetracarboxilato, y los análogos modificados escogidos en el grupo que comprende 2aminotereftalato, 2-nitrotereftalato, 2-metiltereftalato, 2-clorotereftalato, 2-bromotereftalato, 2, 5-dihidroxotereftalato,

tetrafluorotereftalato, tetrametiltereftalato, dimetil-4, 4’-bifenidicarboxilato, tetrametil-4, 4’-bifenidicarboxilato, dicarboxi4, 4’-bifenidicarboxilato, 2, 5-pirazina dicarboxilato, 2, 5 diperfluorotereftalato, azobenceno 4, 4’-dicarboxilato, 3, 3’dicloro azobenceno 4, 4’-dicarboxilato, 3, 3’-dihidroxo azobenceno 4, 4’-dicarboxilato, 3, 3’-diperfluoro azobenceno 4, 4’dicarboxilato, 3, 5, 3’, 5’-azobenceno tetracarboxilato, 2, 5-dimetil tereftalato, perfluorosuccinato, perfluoromuconato, perfluoro glutarato, 3, 5, 3’, 5’ perfluoro-4, 4’-azobenceno dicarboxilato, 3, 3’-diperfluoro azobenceno 4, 4’-dicarboxilato.

3. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en la cual el ligando L es un ligando fluorado escogido en el grupo que comprende tetrafluorotereftalato, perfluorosuccinato, perfluoromuconato, perfluoro glutarato, 2, 5 diperfluorotereftalato, 3, 6 perfluoro 1, 2, 4, 5 bencenotetracarboxilato, 3, 5, 3’, 5’ perfluoro-4, 4’-azobenceno dicarboxilato, 3, 3’-diperfluoro azobenceno 4, 4’-dicarboxilato.

4. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la cual el ligando L es un ligando biológicamente activo escogido en el grupo que comprende C7H14 (CO2) -2 (azelato) , aminosilicatos, porfirinas que comprenden grupos carboxilatos, aminoácidos (Lys , Arg, Asp, Cys, Glu, Gln, etc.) , a azobencenos que comprenden grupos carboxilato, dibenzofurano-4, 6-dicarboxilato, dipicolinato, glutamato, fumarato, succinato, suberato, adipato, y nicotinato.

5. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual el ligando X se escoge en el grupo que comprende OH-, Cl-, F-, CH3-COO-, PF6-, ClO4-.

6. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual al menos un caso de ligando X es

-

F.

7. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo la dicha nanopartícula en estos poros o en su superficie al menos una molécula escogida en el grupo que comprende un principio farmacéuticamente activo, una sustancia activa que entra en la formulación de una preparación cosmética o un marcador.

8. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo la dicha nanopartícula en estos poros o en su superficie al menos un principio farmacéuticamente activo, siendo escogido este en el grupo que comprende taxotere, busulfano, azidotimidina (AZT) , azidotimidina fosfatada (AZTP) , cidofovir, gemcitabina, tamoxifeno.

9. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, comprendiendo la dicha nanopartícula en estos poros o en su superficie al menos una molécula fluorescente escogida en el grupo que comprende, rodaminas, fluoresceína, luciferasa, pireno y derivados, y aminopirrolidina-7-nitrobenzofurazano.

10. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, comprendiendo la dicha nanopartícula en esos poros o en su superficie al menos un principio farmacéuticamente activo con una capacidad de carga de 1 a 200% en peso de sólido seco.

11. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo la dicha nanopartícula en sus poros o en su superficie al menos una sustancia activa que entra en la formulación de una preparación cosmética escogida en el grupo que comprende benzofenona, visnadina, ácido salicílico.

12. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, comprendiendo la dicha nanopartícula en esos poros o en su superficie al menos un marcador, este se escoge del grupo que comprende un marcador de formación de imágenes médicas, un agente de contraste, un trazador, un marcador radioactivo, un marcador fluorescente, un marcador fosforescente.

13. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la cual el marcador se escoge en el grupo que comprende: un compuesto fluorescente, un óxido de hierro, un complejo de gadolinio, iones gadolinio directamente presentes en la estructura.

14. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprenden además en su superficie al menos un agente de superficie orgánica escogido en el grupo que comprende un oligosacárido, un polisacárido, un glicosaminoglicano, un polímero, un tensoactivo, vitaminas, coenzimas , anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, aminoácidos o péptidos.

15. Nanopartículas según la reivindicación 14, en la cual el agente de superficie orgánico se escoge en el grupo que comprende un oligosacárido, un polisacárido, quitosano, dextrano, ácido hialurónico, heparina, fucoidano, alginato, pectina, amilosa, ciclodextrinas, almidón, celulosa, xilano, polietilen glicol (PEG) , plurónico, alcohol polivinílico, polietilen imina.

16. Nanopartícula según la reivindicación 14 o 15, en la cual que el agente de superficie orgánico es una molécula objetivo escogida en el grupo que comprende: biotina, ácido fólico, ácido lipoico, ácido ascórbico, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, un péptido, una proteína.

17. Procedimiento de preparación de nanopartículas tales como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprenden al menos una etapa de reacción (i) que consisten en mezclar en un solvente polar:

- al menos una solución que comprende al menos un precursor inorgánico metálico que se presenta bajo la forma de metal de hierro, de una sal de hierro (III) , una sal de hierro (II) o de un complejo de coordinación que comprende el ion metálico Fe3+

- al menos un ligando L' di-, tri-, tetra- o hexadentado escogido en el grupo que comprende:

(continuación)

independientemente donde A1, A2 y A3 representan

en las cuales:

R3 se escoge en el grupo que comprende un OH, un OY, con Y es un catión alcalino, un halógeno, un radical -OR4, - O-C (=O) R4, -NR4R4’, donde R4 y R4’, idénticas o diferentes, representando radicales alquilo C1-12’ X1 representa O u S, s representa un entero de 1 a 4, cada caso de t representa independientemente un entero de 1 a 4, u representa un entero de 1 a 7, RL1 y RL2 representan independientemente H, un halógeno o un alquilo C1 aC6, y cada presencia de RL3 representa independientemente H, un halógeno, OH, NH2, NO2 o un alquilo C1 a C6 ; en el cual, cuando el procedimiento es realizado por vía solvotérmica :

- la temperatura de reacción está entre 20 y 200ºC,

- el tiempo de reacción se sitúa entre 30 minutos y 72 horas,

- la concentración en ligando L’ y en precursor inorgánico metálico se sitúa entre 1 y 200 mmol/L,

- se agrega un monoácido carboxílico, modificador de pH o mineralizador; cuando el procedimiento es realizado por vía ultrasonido :

- la temperatura de reacción está entre -5ºC y 20ºC,

- el tiempo de reacción se sitúa entre 15 minutos y 2 horas,

- la concentración en ligando L’ y en precursor inorgánico metálico se sitúa entre 10 mol/l y 10-2 mol/l,

- se agrega un monoácido carboxílico, modificador de pH o mineralizador. cuando el procedimiento es realizado por vía microondas :

- la temperatura de reacción está entre 30ºC y 300ºC,

- el tiempo de reacción se sitúa entre 1 minuto y 3 horas,

- la concentración en ligando L’ y en precursor inorgánico metálico se sitúa entre 200 mol/l y 10-2 mol/l,

- se agrega un monoácido carboxílico, modificador de pH o mineralizador.

18. Procedimiento de preparación de nanopartículas según la reivindicación 17, en el cual el ligando L' utilizado representa un ácido di-, tri- o tetra- carboxílico escogido en el grupo que comprende: C2H2 (CO2H) 2 (ácido fumárico) , C2H4 (CO2H) 2 (ácido succínico) , C3H6 (CO2H) 2 (ácido glutárico) , C4H4 (CO2H) 2 (ácido mucónico) , C4H8 (CO2H) 2 (ácido adípico) , C7H14 (CO2H) 2 (ácido azeláico) , C5H3S (CO2H) 2 (ácido 2, 5-tiofendicarboxílico) , C6H4 (CO2H) 2 (ácido tereftálico) , C6H2N2 (CO2H) 2 (ácido 2, 5-pirazina dicarboxílico) , C10H6 (CO2H) 2 (ácido naftaleno-2, 6-dicarboxílico) , C12H8 (CO2H) 2 (ácido bifenil-4, 4’-dicarboxílico) , C12H8N2 (CO2H) 2 (ácido azobencenodicarboxílico) , C6H3 (CO2H) 3 (ácido benceno-1, 2, 4-tricarboxílico) , C6H3 (CO2H) 3 (ácido benceno-1, 3, 5-tricarboxilato) , C24H15 (CO2H) 3 (ácido benceno-1, 3, 5-tribenzoico) , C6H2 (CO2H) 4 (ácido benceno-1, 2, 4, 5-tetracarboxílico, C10H4 (CO2H) 4 (ácido naftaleno2, 3, 6, 7-tetracarboxílico) , C10H4 (CO2H) 4 (ácido naftaleno-1, 4, 5, 8-tetracarboxílico) , C12H6 (CO2H) 4 (ácido bifenil3, 5, 3’, 5’-tetracarboxílico) , y los análogos modificados escogidos entre el grupo que comprende ácido 2aminotereftálico, ácido 2-nitrotereftálico, ácido 2-metiltereftálico, ácido 2-clorotereftálico, ácido 2-bromotereftálico, ácido 2, 5-dihidroxotereftálico, ácido tetrafluorotereftálico, ácido 2, 5-dicarboytereftálico, ácido dimetil-4, 4’bifenidicarboxílico, ácido tetrametil-4, 4’-bifenidicarboxílico, ácido dicarboxi-4, 4’-bifenidicarboxílico, ácido 2, 5-pirazina dicarboxílico, ácido 2, 5 diperfluorotereftálico, ácido azobenceno 4, 4’-dicarboxílico, ácido 3, 3’-dicloro azobenceno 4, 4’-dicarboxílico, ácido 3, 3’-dihidroxo azobenceno 4, 4’-dicarboxílico, ácido 3, 3’-diperfluoro azobenceno 4, 4’dicarboxílico, ácido 3, 5, 3’, 5’-azobenceno tetracarboxílico, ácido 2, 5-dimetil tereftálico, ácido perfluoro glutárico.

19. Procedimiento de preparación de nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18, en la cual la etapa de reacción (i) se realiza con al menos una de las condiciones de reacción aquí más abajo:

(a) una temperatura de reacción de 0°C a 220°C ;

(b) una velocidad de agitación de 0 a 1000 rpm ;

(c) un tiempo de reacción de 1 minute a 96 horas ;

(d) un pH de 0 à 7 ;

(e) la adición de al menos un cosolvente al solvente, al precursor, al ligando o a la mezcla de los mismos, siendo escogido el dicho cosolvente en el grupo que comprende ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico ;

(f) el solvente es escogido en el grupo que comprende agua, alcoholes RS-OH donde RS es un radical alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dietilformamida, cloroformo, ciclohexano, acetona, cianobenceno, diclorometano, nitrobenceno, etilenglicol, dimetilacetamida o mezclas de estos solventes, miscibles o no;

(g) en un medio supercrítico;

(h) bajo microondas y/o bajo ultrasonido;

(i) en condiciones de electrólisis electroquímica;

(j) en condiciones que utilizan un triturador de cilindro;

(k) en un flujo gaseoso.

20. Procedimiento de preparación de nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, que comprenden además una etapa (ii) de introducción en la dicha nanopartícula, de al menos un principio farmacéuticamente activo y/o una sustancia activa que entra en la formulación de una preparación cosmética y/o marcador.

21. Procedimiento de preparación de nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que comprenden además una etapa (iii) de fijación en la dicha nanopartícula de al menos un agente de superficie orgánico escogido en el grupo que comprende un oligosacárido, un polisacárido, un glicosaminoglicano, un polímero, un tensoactivo, una vitamina, una coenzima, un anticuerpo o fragmento de anticuerpos, un aminoácido o un péptido.

22. Nanopartícula susceptible de ser obtenida por un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21.

23. Utilización de nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un marcador utilizable en formación de imágenes médicas.

24. Utilización de nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16 que comprende en sus poros o en su superficie al menos un principio farmacéuticamente activo, para la fabricación de un medicamento.

25. utilización de nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 6 y 10 para la fabricación de un marcador utilizable en formación de imágenes en tomografía por emisión de positrones.