MICROESFERAS ANTISÉPTICAS.

Microesferas antisépticas.

La presente invención describe nuevas microesferas que comprenden:

(i) una capa o núcleo de un polianión, tal como alginato; (ii) un recubrimiento de un policatión, como poli-L-lisina en contacto con la parte externa de la capa o núcleo de polianión; y (iii) un recubrimiento de plata en contacto con la parte externa del recubrimiento de policatión. La plata se encuentra inicialmente como plata (0) y puede oxidarse a plata +1 para ser activa frente a procesos infecciosos. La invención describe asimismo composiciones farmacéuticas que comprenden estas microesferas, en particular, composiciones para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de procesos infecciosos.

Microesferas antisépticas.

Campo de la invención La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de procesos infecciosos, que comprende microesferas antimicrobianas que comprende una capa de un polianión, una capa de un policatión y un recubrimiento de nanopartículas de plata y que pueden ser activadas inmediatamente antes de su administración.

Antecedentes de la invención Es bien conocido que en lugares del organismo en los que se produce una transformación por procesos lesivos cambia el micro-medio-ambiente y se genera un entorno favorable para la infección, con pobre capacidad de difusión antibiótica. Entre estos procesos lesivos se encuentran por ejemplo, lesiones causadas por armas blancas, asta de toro, así como los tratamientos quirúrgicos en el ámbito de cirugías sucias o sucias contaminadas, tanto como aquellas que tengan elevado riesgo de sufrir complicaciones infecciosas por complicaciones en el ámbito postquirúrgico (numerosos tiempos quirúrgicos, cirugías muy prolongadas, elevado riesgo de dehiscencia de suturas, riesgo de translocación bacteriana, etc...) .

En relación con los métodos quirúrgicos en el estado de la técnica, una de las medidas de prevención de la infección nosocomial del sitio quirúrgico (ISQ) es la administración profiláctica de antibióticos justificada por tratarse de cirugía limpia-contaminada. En otros procesos invasivos, dicho tratamiento antibiótico está aún más justificado si cabe, por tratarse de una cirugía abdominal sucia o sucia contaminada, por ejemplo en el caso de peritonitis fecaloidea, o en el caso de pacientes proclives a padecer infecciones tales como los pacientes trasplantados, inmunodeprimidos, pluripatológicos, pacientes neoplásicos, o pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Asimismo un tratamiento antibiótico puede estar indicado en procesos mórbidos cuya posible evolución implique un proceso de infección de transudadosexudados ya sean o no subsidiarios de terapéutica quirúrgica o médica.

Un aspecto problemático de los tratamientos antibióticos en general, y en particular de los tratamientos antibióticos administrados en procesos infecciosos a nivel de cavidades naturales, en procesos quirúrgicos, (antes/durante/después) , u otro tipo de procesos lesivos, es la pobre difusión del tratamiento antibiótico administrado vía intravenosa u oral a las zonas donde su concentración debería ser máxima debido al cambio del micro-medio-ambiente arriba mencionado. En este sentido, cualquier antibiótico dispuesto a nivel sistémico presenta problemas de difusión sobre todo cuando se asocian proceso de hipoperfusión (inestabilidad hemodinámica) abcesificación o inflamación perilesional así como la presencia de tejidos desvitalizados.

A nivel de tratamiento local el uso de antibióticos no ha demostrado ser ventajoso respecto a su uso exclusivamente sistémico dado que la vida media del antibiótico en su disposición “in situ” no es lo suficientemente elevada como para controlar y erradicar un proceso infeccioso. (Este hecho es discutido únicamente en los casos de peritonitis en pacientes en diálisis peritoneal donde los antibióticos se pueden usar en perfusión continua o en múltiples dosis y sufren una rápida absorción en el peritoneo tras su administración [Piraino B et al. Peritoneal dialysis-related infections recommendations: 2005 update. Perit Dial Int 2005 Mar-Apr; 25/2) : 107-31]) . Además la administración a nivel local de algunos antibióticos presenta la desventaja adicional de que ocasionan procesos irritativos en la zona de administración.

La dificultad señalada para difundir el antibiótico a lugares del organismo donde se precisa una actividad antimicrobiana, tanto a aquellos cuya disposición anatómica es característicamente compleja al establecer una terapéutica antibiótica (por ejemplo el peritoneo) , como a aquellos que son transformados por procesos lesivos dificulta e incluso impide la eficacia de un tratamiento antibiótico terapéutico y/o profiláctico.

Además de todo lo anterior, los tratamientos antibióticos presentan otras desventajas adicionales importantes, tales como el espectro reducido de los antibióticos que hace que en ocasiones sea necesaria la combinación de al menos dos antibióticos diferentes para lograr ampliar dicho espectro o el coste que supone una secuencia de tratamiento antibiótico por ejemplo en irrigación continua a nivel peritoneal o en dosis múltiples discontinuas. Asimismo el riego inherente a la propia manipulación de la solución antibiótica puede aumentar el riesgo de infecciones. En algunas cirugías incluso (por ejemplo en cirugía colorrectal) la ISQ puede acontecer durante la primera semana de postoperatorio por lo que es habitual mantener el tratamiento antibiótico durante este tiempo para ayudar a reducir la morbimortalidad de un proceso infeccioso si lo hubiera, retirándolo una vez superado el tiempo de riesgo de una complicación. En estos casos además de los indeseables efectos secundarios del antibiótico, se pueden producir efectos adversos añadidos derivados de su uso prolongado.

En el estado de la técnica por otra parte es conocida la capacidad microbicida o antimicrobiana de la plata la cual se utiliza en múltiples y diversas aplicaciones como desodorantes, geles, cremas a incluso tejidos. Asimismo se conoce el empleo de la plata como agente antibacteriano en un tratamiento antibacteriano tópico de heridas supuradas con proceso infeccioso, mediante la utilización de apósitos que comprende un soporte, por ejemplo de alginato, que actúa además como vehículo de agregados de plata. También se dispone actualmente en el mercado de apósitos con diferentes combinaciones que poseen plata como por ejemplo la combinación carbón activado-papel de nitrocelulosaplata (Actisorb Plus 25®) . Estos apósitos presentan la desventaja de que su uso se limita únicamente a nivel tópico y local cuando las heridas son superficiales.

A la vista de todo lo expuesto existe por lo tanto la necesidad en el estado de la técnica de proporcionar un nuevo tratamiento antibiótico eficaz y una nueva composición farmacéutica alternativa antimicrobiana y/o microbicida, preferiblemente con amplio espectro de actuación bacteriano y fúngico que puedan ser utilizada en cualquier parte o zona del organismo, y en particular en lugares del organismo donde se precisa una actividad antimicrobiana de disposición anatómica característicamente compleja al establecer una terapéutica antibiótica o aquellos transformados por procesos lesivos, reduciendo o eliminando la necesidad de utilizar tratamientos antibióticos convencionales que conllevan numerosas desventajas como las arriba mencionadas.

En este sentido la presente invención propone un nuevo tratamiento antibacteriano y antifúngico, así como una nueva microesfera recubierta de plata para su uso en una nueva composición farmacéutica como se define a continuación.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: representación esquemática de una microesfera donde B es polianión con carga negativa; A es policatión con carga positiva;yCeselrecubrimiento de Ag.

Figura 2: las figuras 2A, 2B y 2C corresponden a micrografías electrónicas de la superficie de las microesferas.

Descripción de la invención La invención se refiere en un aspecto a una microesfera que comprende:

(i) una capa de un polianión;

(ii) un recubrimiento de un policatión en contacto con la parte externa de la capa de polianión;

(iii) un recubrimiento de plata en contacto con la parte externa del recubrimiento de policatión.

Esta microesfera, en adelante microesfera de la invención presenta propiedades antimicrobianas siendo por tanto útil en el tratamiento y/o profilaxis de un proceso infeccioso o microbiano en un animal, incluido el hombre en necesidad del mismo. Debido a esta aplicación como medicamento los materiales que componen las microesferas son preferentemente biocompatibles y biodegradables. Por antimicrobiano ha de entenderse la capacidad de matar o inhibir el crecimiento de microbios, tales como bacterias, hongos, parásitos o virus.

En este sentido el polianión puede ser en principio cualquier polianión convencional que sea biocompatible y biodegradable. En una realización particular de la invención el polianión se selecciona del grupo formado por alginato, ácido poliglicocólico, copolímero de ácido poliglicocólico y ácido láctico, agarosa, poliacrilatos, carrageenanos y sus mezclas. En una realización particular el polianión es alginato.

El alginato que puede utilizarse en la presente invención puede ser de cualquier origen, bacteriano... [Seguir leyendo]

1. Microesfera que comprende:

(i) una capa de un polianión;

(ii) un recubrimiento de un policatión en contacto con la parte externa de la capa de polianión;

(iii) un recubrimiento de plata en contacto con la parte externa del recubrimiento de policatión.

2. Microesfera según la reivindicación 1, en la que la capa (i) de un polianión es el núcleo de la microesfera.

3. Microesfera según la reivindicación 1 o 2, en la que el polianión se selecciona entre alginato, ácido poliglicocólico, copolímero de ácido poliglicocólico y ácido láctico, agarosa, poliacrilatos, carragenan y sus mezclas, preferiblemente alginato.

4. Microesfera según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el policatión se selecciona entre poli L lisina, heparina, polietileno glicol, chitosan, poli-L-ornitina, poli-metilen-co-guanidina, poli-etilen-amina y sus mezclas, preferiblemente poli-L-lisina, mezcla de heparina y poli-L-lisina, más preferiblemente poli-L-lisina.

5. Microesfera según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende un tamaño entre 5 micras y 5000 micras, preferentemente entre 50 y 1000 micras y más preferentemente entre 100 y 500 micras.

6. Microesfera según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende una capa o núcleo de alginato, un recubrimiento de poli-L-lisina y nanopartículas de plata.

7. Microesfera según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la plata se encuentra en estado (0) , oxidada (+1) o como mezcla de ambos.

8. Composición farmacéutica que comprende microesferas, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de un proceso infeccioso.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en el que dicho uso es coadyuvante a un tratamiento y/o profilaxis de un proceso infeccioso.

11. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, para su administración por vía tópica, local o locoregional, intraperitoneal, intrapleural, intraraquidea, intramedular, intravesical, mediante depósito directo -acto quirúrgico-, mediante punción pleural o intraperitoneal.

12. Procedimiento para la obtención de una microesfera según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:

1) obtener microesferas que comprenden:

(i) una capa o un núcleo de un polianión;

(ii) un recubrimiento en contacto con la parte externa de dicha capa o núcleo de policatión; y 2) ponerlas en contacto con nanopartículas de plata (0) .

13. Procedimiento para la activación de las microesferas una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que presenta un recubrimiento de plata (0) que comprende poner en contacto dichas microesferas con una composición oxidante.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la composición oxidante comprende H2O2 o anión cloruro.

15. Un kit que comprende una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que las microesferas presentan plata en estado (cero) y una composición oxidante.

16. Un kit según la reivindicación 15, en el que la composición oxidante es una disolución acuosa que comprende H2O2.

17. Empleo de una microesfera según una cualquiera de las reivindicaciones1a7, enlaelaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un proceso infeccioso.

18. Empleo según la reivindicación 17, en el que dicho tratamiento y/o profilaxis es coadyuvante a un tratamiento y/o profilaxis de un proceso infeccioso.