Métodos para tratar trastornos o enfermedades asociados a la hiperlipidemia e hipercolesterolemia minimizando los efectos adversos.

Uso de un inhibidor de MTP en la fabricación de un medicamento para eltratamiento de un sujeto que padece un trastorno asociado a la hiperlipidemia y/ohipercolesterolemia,

en el que dicho tratamiento comprende la administración adicho sujeto de al menos tres dosis de dicho inhibidor de MTP que aumentangradualmente.

REMISIÓN A SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica beneficio de la prioridad del nº de serie estadounidense 60/550.915, presentada el 5 de marzo, 2004.

CAMPO DE LA INVENCIÓN [0002] La presente invención hace referencia generalmente a la terapia para hipercolesterolemia e hiperlipidemia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0003] La hipercolesterolemia es un conocido factor de riesgo para la enfermedad aterosclerótica, la principal causa de mortalidad en el mundo occidental. Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado claramente que la disminución farmacológica del colesterol total (CT) y el colesterol de lipoproteínas de baja intensidad (LDL) (cLDL) está asociada con una reducción significativa en casos clínicos cardiovasculares. La hipercolesterolemia se da normalmente por un trastorno poligénico en la mayoría de los casos y modificaciones en el estilo de vida y un tratamiento farmacológico suelen tener éxito a la hora de reducir los niveles de colesterol. Sin embargo, en algunos casos, como en la hipercolesterolemia familiar (HF) , la causa es una anomalía monogénica y el tratamiento disponible para pacientes homocigotos puede ser mucho más exigente y lejos de un nivel óptimo porque los niveles de cLDL se mantienen extremadamente elevados a pesar del uso de una terapia combinada agresiva. Por lo tanto, para este grupo de pacientes de alto riesgo, se necesita una terapia médica eficaz de forma urgente. [0004] Los triglicéridos son un tipo común de grasas (lípidos) que son esenciales para una buena salud cuando están presentes en cantidades normales. Suponen un 95 por ciento del tejido graso del cuerpo. Niveles de triglicéridos anormalmente altos pueden ser un indicio de enfermedades como cirrosis hepática, tiroides hipofuncional (hipotiroidismo) , diabetes mal tratada o pancreatitis (inflamación del páncreas) . Los investigadores han identificado los triglicéridos como un factor de riesgo independiente para enfermedades cardíacas. [0005] Los niveles de triglicéridos por encima de lo normal se asocian normalmente con conocidos factores de riesgo para enfermedades cardíacas, tales como bajos niveles de colesterol HDL (“bueno”) , altos niveles de colesterol LDL (“malo”) y obesidad. Los triglicéridos también pueden contribuir al engrosamiento de las paredes arteriales, un cambio físico que se cree que es un indicador de la aterosclerosis. [0006] Por lo tanto, niveles altos de triglicéridos son al menos una señal de aviso de que la salud cardiovascular de un paciente puede estar en riesgo. Como respuesta, los médicos tenderán a recalcar la importancia de perder peso, hacer suficiente ejercicio, dejar de fumar, controlar la diabetes y otras estrategias que los pacientes pueden usar para proteger su propia salud cardiovascular. [0007] Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden resultar en hiperlipidemia. Se pueden clasificar entre estados hiperlipidémicos primarios y secundarios. Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son la diabetes mellitus, el abuso de alcohol, drogas, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias también se clasifican en hipercolesterolemia común, hiperlipidemia familiar combinada, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia remanente, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar. [0008] Actualmente se dispone de un número de tratamientos para reducir los triglicéridos y el colesterol sérico. Sin embargo, cada uno tiene sus inconvenientes y limitaciones en cuanto a eficacia, efectos adversos y población de pacientes calificada. [0009] Las resinas fijadoras de ácido biliar son un tipo de fármacos que interrumpen el reciclaje de ácidos biliares del intestino al hígado; p.ej., colestiramina (Questran Light®, Bristol-Myers Squibb) , colestipol hidrocloruro (Colestid®, The Upjohn Company) . Cuando se toman por vía oral, esas resinas cargadas positivamente se fijan a los ácidos biliares cargados negativamente en el intestino. Como las resinas no se pueden absorber del intestino, se excretan llevándose los ácidos biliares con ellas. El uso de tales resinas, sin embargo, en el mejor de los casos reduce los niveles séricos de colesterol sobre un 20%, y se asocia con efectos adversos gastrointestinales, incluyendo estreñimiento y deficiencias de determinadas vitaminas. Además, ya que las resinas se unen con otros fármacos, se deben tomar otros medicamentos orales al menos una hora antes o de cuatro a seis horas después de la ingesta de la resina; complicando así los regímenes farmacológicos del paciente cardíaco. [0010] Las estatinas son agentes reductores del colesterol que bloquean la síntesis de colesterol inhibiendo la HMG-CoA reductasa, la enzima clave que participa en la vía biosintética del colesterol. Las estatinas, p.ej., lovastatina (Mevacor®, Merck & Co.,

Inc.) , simvastatina (Zocor®, Merck & Co., Inc.) , atorvastatina (Lipitor®, Pfizer) , rosuvastatina (Crestor®, Astra Zeneca) y pravastatina (Pravachol®, Bristol-Myers Squibb Co.) y combinaciones de las mismas, se usan a veces en conjunto con resinas fijadoras de ácido biliar. Las estatinas reducen de forma significativa los niveles séricos de colesterol y LDL, y retrasan el progreso de la aterosclerosis coronaria. Sin embargo, los niveles séricos de colesterol HDL solo se aumentan de forma moderada. El mecanismo del efecto de disminución de LDL puede suponer tanto la reducción de la concentración de VLDL como la inducción de la expresión celular del receptor de LDL, lo que lleva a una producción reducida y/o un catabolismo aumentado de LDL. Los efectos adversos, incluyendo disfunción renal y hepática se asocian con el uso de estos fármacos (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co., Inc., Montvale, N.J., 2004; una guía de consulta farmacológica en EEUU, en adelante “PDR”) . La FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos estadounidense) ha aprobado la atorvastatina para tratar casos raros pero urgentes de hipercolesterolemia familiar. [0011] La ezetimiba es un inhibidor de absorción de colesterol que reduce la cantidad de colesterol absorbido por el cuerpo. La ezetimiba se usa para reducir la cantidad de colesterol total, colesterol LDL (sobre un 18%) , y apolipoproteína B. La ezetimiba se usa normalmente con una dieta baja en colesterol y, en algunos casos, otras medicaciones reductoras de colesterol. [0012] La niacina, o ácido nicotínico, es un complejo de vitamina B soluble en agua que se usa como suplemento dietético y agente antihiperlipidémico. La niacina disminuye la producción de VLDL y es eficaz al disminuir el LDL. En algunos casos, se usa en conjunto con resinas fijadoras de ácidos biliares. NIASPAN® ha sido aprobado para prevenir infartos recurrentes en pacientes con el colesterol alto. La niacina puede aumentar el HDL cuando se usa en dosis adecuadas, sin embargo, su utilidad se ve limitada por serios efectos adversos cuando se usa en dosis tan altas. [0013] Derivados de ácido fíbrico (“fibratos”) son un tipo de fármacos reductores de lípidos que se usan para tratar diversas formas de hiperlipidemia (es decir, triglicéridos séricos elevados) que pueden también estar asociados a la hipercolesterolemia. Los fibratos parecen reducir la fracción VLDL e incrementar modestamente el HDL. Sin embargo, los efectos de estos fármacos en el colesterol sérico varían. Los fibratos se usan principalmente para reducir los altos niveles de triglicéridos. Aunque los fibratos normalmente no parecen tan eficaces como las estatinas a la hora de disminuir los niveles de colesterol total y colesterol LDL, a veces se usan en combinación con estatinas u otras medicaciones para disminuir niveles de colesterol muy altos. Por ejemplo, los fibratos también se añaden a veces a las estatinas para aumentar los niveles de colesterol HDL. En Estados Unidos, los fibratos han sido aprobados para su uso como fármacos antilipidémicos, pero no han recibido la aprobación como agentes para la hipercolesterolemia. Por ejemplo, el clofibrato (Atromid-S®, Wyeth-Ayers Laboratories) es un agente antilipidémico que actúa para disminuir los triglicéridos séricos reduciendo la fracción VLDL. Aunque el colesterol sérico puede reducirse en determinadas subpoblaciones de pacientes, la respuesta bioquímica al fármaco es variable y no siempre se puede predecir qué pacientes obtendrán resultados favorables. No se ha demostrado que Atromid-S® sea eficaz para la prevención de la enfermedad coronaria. El fármaco relacionado química y farmacológicamente, el gemfibrozilo (Lopid®, Parke-Davis) es un agente regulador de lípidos que disminuye de forma moderada los triglicéridos séricos y el colesterol VLDL, y aumenta de forma moderada... [Seguir leyendo]

1. Uso de un inhibidor de MTP en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que padece un trastorno asociado a la hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia, en el que dicho tratamiento comprende la administración a dicho sujeto de al menos tres dosis de dicho inhibidor de MTP que aumentan gradualmente.

2. Inhibidor de MTP para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece un trastorno asociado a la hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia, en el que dicho tratamiento comprende la administración a dicho sujeto de al menos tres dosis de dicho inhibidor de MTP que aumentan gradualmente.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el trastorno es hipercolesterolemia grave.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 3 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3 en el que uno

o más de entre colesterol total, LDL, triglicéridos (Tg) en ayunas, VLDL, lipoproteína (a) (Lp (a) ) y apolipoproteínas A-I, A-II, B y E se reducen al menos un 15% como resultado de dicho tratamiento, comparado con los niveles de control.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 3 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3 en el que uno o más de entre colesterol total, LDL, triglicéridos (Tg) en ayunas, VLDL, lipoproteína (a) (Lp (a) ) , y apolipoproteínas A-I, A-II, B y E se reducen al menos un 25% como resultado de dicho tratamiento, comparado con los niveles de control.

6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y de la 3 a la 5 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 5 en el que dicho inhibidor de MTP tiene la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el nitróxido de piperidina del

mismo.

7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y de la 3 a la 6 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 6 en el que dicho inhibidor de MTP se administra por vía oral.

8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y de la 3 a la 7 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 7 en el que dichas dosis que se van incrementando comprenden al menos un primer nivel de dosis, un segundo nivel de dosis y un tercer nivel de dosis.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que dichas dosis que se van incrementando comprenden además un cuarto nivel de dosis.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que dichas dosis que se van incrementando comprenden además un cuarto y un quinto nivel de dosis.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el primer nivel de dosis es de 6, 25 mg/día, el segundo nivel de dosis es de 12, 5 mg/día, el tercer nivel de dosis es de 25 mg/día, el cuarto nivel de dosis es de 37, 5 mg/día y el quinto nivel de dosis es de 50 mg/día.

12. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y de la 3 a la 10 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 10 en el que cada uno de dichos niveles de dosis que se aumentan no superan más del 50% del nivel de dosis que le sigue a continuación.

13. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y de la 3 a la 10 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 10 en el que cada uno de esos niveles de dosis que se aumentan no superan más del 20% del nivel de dosis que le sigue a continuación.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el primer nivel de dosis es de unos 2 a unos 13 mg/día, el segundo nivel de dosis es de unos 5 a unos 30 mg/día, el tercer nivel de dosis es de unos 10 a unos 50 mg/día, el cuarto nivel de dosis es de unos 20 a unos 60 mg/día y el quinto nivel de dosis es de unos 30 a unos 75 mg/día.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el primer nivel de dosis es de 12, 5 mg/día, el

segundo nivel de dosis es de 25 mg/día, el tercer nivel de dosis es de 37, 5 mg/día, el cuarto nivel de dosis es de 50 mg/día.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el primer nivel de dosis es de 6, 25 mg/día, el segundo nivel de dosis es de 12, 5 mg/día, el tercer nivel de dosis es de 50 mg/día.

17. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y de la 3 a la 16 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 16 en el que dicho inhibidor de MTP se administra a dicho sujeto en combinación con otro compuesto modificador de lípidos.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 17 en el que los compuestos modificadores de lípidos se seleccionan del grupo formado por inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la absorción del colesterol, ezetimiba, inhibidores de escualeno sintetasa, fibratos, secuestradores de ácidos biliales, estatinas, probucol y derivados, niacina, derivados de niacina, agonistas PPAR alfa, fibratos, agonistas PPAR gamma, tiazolidinedionas e inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) .

19. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y de la 3 a la 16 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 16 en el que cada nivel de dosis se administra al sujeto por periodos de entre aproximadamente 1 a 4 semanas.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el inhibidor de MTP y los compuestos modificadores de lípidos están presentes en la misma unidad de dosificación.

21. Uso de un inhibidor de MTP en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que padece un trastorno seleccionado del grupo formado por hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia familiar homocigota/heterocigota.

22. Inhibidor de MTP para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece un trastorno seleccionado del grupo formado por hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia familiar homocigota/heterocigota.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 21 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 22 en el que dicho inhibidor de MTP se administra a dicho sujeto en combinación con otro compuesto modificador de lípidos.

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 21 o la reivindicación 23 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 22 o la reivindicación 23 en el que el

inhibidor de MTP tiene la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el nitróxido de piperidina del mismo.

25. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21, 23 y 24 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 22 a la 24 en el que uno o más de entre colesterol total, LDL, triglicéridos (Tg) en ayunas, VLDL, lipoproteína (a) (Lp (a) ) y apolipoproteínas A-I, A-II, B y E se reducen al menos un 15%, comparado con los niveles de control.

26. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 y de la 23 a la 25 o inhibidor de MTP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 22 a la 25 en el que los compuestos modificadores de lípidos se seleccionan del grupo formado por inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la absorción del colesterol, ezetimiba, inhibidores de escualeno sintetasa, fibratos,

secuestradores de ácidos biliales, estatinas, probucol y derivados, niacina, derivados de niacina, agonistas PPAR alfa, fibratos, agonistas PPAR gamma, tiazolidinedionas e inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) .

27. Kit para tratar un trastorno asociado a la hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia en 20 un sujeto, que comprende:

a) al menos cuatro juegos de unidades de dosificación farmacéuticas de un inhibidor de MTP, en el que el primer juego de unidades de dosificación proporciona 6-25 mg/día para un primer intervalo, un segundo juego de unidades de dosificación proporciona 12, 5 mg/día para un segundo intervalo, un tercer juego de unidades de dosificación proporciona 37, 5 mg/día para un tercer intervalo, un cuarto juego de unidades de dosificación proporciona 50 mg/día para un cuarto intervalo; e b) Instrucciones de uso.

28. El kit de acuerdo con la reivindicación 27 comprende además un quinto juego de unidades de dosificación, dicho quinto juego proporciona 75 mg/día para un quinto intervalo.

29. Kit para tratar un trastorno asociado con la hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia 5 en un sujeto, que comprende:

a) al menos cinco juegos de unidades de dosificación farmacéutica de un inhibidor de MTP, en el que un primer juego de unidades de dosificación proporciona aproximadamente de 2 a 13 mg/día para un primer intervalo, un segundo juego de unidades de dosificación proporciona aproximadamente de 5 a 30 mg/día para un segundo intervalo, un tercer juego de unidades de dosificación proporciona aproximadamente de 10 a 50 mg/día para un tercer intervalo, un cuarto juego de unidades de dosificación proporciona aproximadamente de 20 a 60 mg/día para un cuarto intervalo, y un quinto juego de unidades de dosificación proporciona aproximadamente de 30 a 75 mg/día para un quinto intervalo; e b) instrucciones de uso.

30. Kit de acuerdo con la reivindicación 29 en el que el inhibidor de MTP es el inhibidor de MPT como se define en la reivindicación 6.