Métodos para repeler artrópodos utilizando isolongifolenona.

Un método para repeler artrópodos, comprendiendo dicho método tratar un objeto o un área con una cantidadeficaz para repeler artrópodos de isolongifolenona.

Métodos para repeler artrópodos utilizando isolongifolenona.

Sector de la técnica La presente invención se refiere al uso de isolongifolenona para repeler artrópodos tratando un objeto o un área con una cantidad eficaz para repeler artrópodos de isolongifolenona.

Estado de la técnica Las enfermedades transmitidas por artrópodos hematófagos son una amenaza grave para la salud pública a nivel mundial. Cada año se presentan más de 700 millones de casos de enfermedades transmitidas por mosquitos (Shell,

E. R., Atlantic Monthly, págs. 45-60, agosto 1997) . Más de tres mil millones de personas viven bajo la amenaza de la malaria, que mata a más de un millón de personas cada año (Informe de la OMS de la malaria en el mundo 2005, Roll Back Malaria, World Health Organization, UNICEF, http://rbm.who.int/wmr2005) . En Estados Unidos, el virus del Nilo Occidental ha sido transmitido por mosquitos a más de 8.000 personas desde 1999-2005, produciendo más de 780 muertes (DeBiasi, R. L., y K. L. Tyler, Nat. Clin. Pract. Neurol., 2:264-275 (2006) ) . La N, N-dietiltoluamida (Deet) se considera el mejor repelente de insectos que se ha desarrollado y es el repelente de insectos más ampliamente utilizado en el mundo con decenas de millones de dólares de ventas anuales (Osimitz, T. G., y R. H. Grothaus, J. Am. Mosq. Control. Assoc., 11: 274-278 (1995) ) . Sin embargo, Deet disuelve los plásticos y las pinturas, y la bibliografía clínica informa acerca de la asociación de Deet con neurotoxicidad en seres humanos (Robbins, P. J., y

M. G. Chemiack, J. Toxicol. Environ. Health, 18: 503-525 (1986) ) . Por tanto, son necesarias alternativas eficaces al Deet.

El documento WO 00/19822 describe el uso de ingredientes de perfume seleccionados, entre los cuales está la isolongifolanona, como repelentes de insectos, normalmente mediante la aplicación a un sustrato o hacia un espacio aéreo.

Los inventores han descubierto que la (-) -isolongifolenona, que aparece en la naturaleza en cantidades traza, es más eficaz que Deet para repeler garrapatas y disuadir a mosquitos en busca de alimento. Con una alta eficacia repelente, este compuesto permite una aplicación mucho más amplia por parte de la ciudadanía y el ejército. Por tanto, la isolongifolenona tiene un gran potencial para desplazar a Deet en el mercado de los repelentes a nivel mundial.

Objeto de la invención Según la presente invención, se proporciona un método para repeler artrópodos que implica tratar un objeto o un área con una cantidad eficaz para repeler artrópodos de isolongifolenona.

Descripción de las figuras La figura 1 muestra la preparación de isolongifolenona 1 a partir de isolongifoleno.

La figura 2 muestra la proporción media de hembras de Aedes aegypti y Anopheles stephensi que no pican (±ES) expuestas a isolongifolenona (25 nmol/cm2 de tela) y Deet (25 nmol/cm2 de tela) y a un blanco control (etanol al 95%) en un módulo K&D in vitro (sistema de bioensayo de módulo de Klun & Debboun; Klun, J. A., et al., J. Amer. Mosquito Control Assoc., 21: 64-70 (2005) ) . Se ensayaron doscientas hembras de cada especie de mosquito frente a cada tratamiento. Las medias seguidas de diferentes letras son significativamente diferentes a a = 0, 05 [n = 40, F (5, 234) = 67, 03, P < 0, 0001].

La figura 3 muestra la respuesta a la dosis de A. aegypti hembras que no pican en el bioensayo de K&D in vitro a cinco concentraciones de Deet e isolongifolenona (4, 9, 16, 25 y 36 nmol de compuesto/cm2 de tela) . Se ensayaron 200 mosquitos frente a cada dosis de compuesto. Las proporciones de mosquitos disuadidos por (-) -isolongifolenona fueron significativamente mayores que las proporciones de mosquitos disuadidos por Deet a unas dosis de 25 y 36 nmol de compuesto/cm2 de tela, respectivamente (n = 40, F (2, 117) = 107, 47, P < 0, 0001; n = 40, F (2, 117) = 329, 38, P < 0, 0001) .

La figura 4 muestra la respuesta a la dosis de ninfas de Ixodes scapularis en bioensayos de la punta del dedo (tira de tela tratada enrollada alrededor del dedo) frente a tres concentraciones de Deet e isolongifolenona (19, 5, 39 y 78 nmol de compuesto/cm2 de tela) y etanol (al 95%) como blanco control (concentración de compuesto igual a cero) . El número total de ninfas de I. scapularis ensayadas para cada tratamiento fue 40.

La figura 5 muestra las estructuras de la (-) -isolongifolenona (J4-118) y algunos análogos de isolongifolenona, que no son parte de la presente invención.

La figura 6 muestra la proporción media de hembras de A. aegypti que no pican (±ES) cuando se exponen a análogos de (-) -isolongifolenona que no forman parte de la invención, a Deet a 25 nmol/cm2 de tela, y a un control de etanol al 95% en el bioensayo K&D in vitro. Las medias seguidas de diferentes letras son significativamente diferentes a a = 0, 05.

La figura 7 muestra la proporción media de ninfas de garrapata Ix. scapularis repelidas por (-) -isolongifolenona (J4118) y análogos de isolongifolenona que no forman parte de la invención a 155 nmol/cm2 de tela, y un control de etanol al 95% en el bioensayo de la punta del dedo. Las garrapatas que se trasladaron a la punta del dedo no tratada o que se cayeron del dedo a los 15 min después de que fueran liberadas sobre el dedo se consideraron repelidas. Las medias seguidas de diferentes letras son significativamente diferentes a a = 0, 05 [n = 3, F (7, 16) = 13, 66, P < 0, 0001].

Descripción detallada de la invención Los inventores han logrado con éxito convertir el isolongifoleno en isolongifolenona 1 (figura 1) utilizando hidroperóxido de terc-butilo como oxidante, y hexacarbonilo de cromo como catalizador (que puede reciclarse) . Este método emplea un tiempo de reacción corto y produce un producto de alta pureza con alto rendimiento. Por ejemplo, la tasa de conversión es de aproximadamente 99% (por ejemplo, 99%) y se formó aproximadamente 90% (por ejemplo, 90%) de isolongifolenona después de aproximadamente 2 h (por ejemplo, 2 h) de oxidación; en aproximadamente 3, 5 h (por ejemplo, 3, 5 h) , el isolongifoleno fue oxidado en aproximadamente 100% (por ejemplo, 100%) , y se logró un rendimiento de aproximadamente 93% (por ejemplo, 93%) de isolongifolenona. La pureza química del producto bruto fue de aproximadamente 94% (por ejemplo, 94%) . Después de una purificación mediante una cromatografía en columna de resolución rápida, la pureza química puede ser > aproximadamente 99% (por ejemplo, > 99%) .

En general, la isolongifolenona se produce haciendo reaccionar una disolución que contiene (-) -isolongifoleno, hexacarbonilo de cromo e hidroperóxido de t-butilo; la disolución generalmente también contiene acetonitrilo y benceno. Generalmente, la disolución contiene aproximadamente 1 (por ejemplo, 1) molar de isolongifolenona, aproximadamente 0, 3-aproximadamente 1 (por ejemplo, 0, 3-1) equivalentes molares de hexacarbonilo de cromo, aproximadamente 2-aproximadamente 5 (por ejemplo, 2-5) equivalentes molares de hidroperóxido de t-butilo, y aproximadamente 80-aproximadamente 95% (por ejemplo, 80-95%) (en p/p) de acetonitrilo, y aproximadamente 8aproximadamente 9, 5% (por ejemplo, 8-9, 5%) (en p/p) de benceno, basados en la isolongifolenona. La disolución se calienta (generalmente de aproximadamente 80 ºC a aproximadamente 82 ºC (por ejemplo, 80 ºC-82 ºC) ) durante aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas (por ejemplo, 2-4 horas) . La disolución después se enfría hasta la temperatura ambiente (por ejemplo, utilizando un baño de hielo) , se filtra, y el precipitado (hexacarbonilo de cromo) se lava con benceno frío. El filtrado se diluye con hexano y se lava con agua, salmuera, y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se evapora a presión reducida para producir un producto bruto (pureza de aproximadamente 94% (por ejemplo, 94%) ) . La isolongifolenona puede purificarse (por ejemplo, mediante una cromatografía de resoluciónrápida sobre gel de sílice 60 Å (Fisher, malla 230-400) utilizando hexano-acetato de etilo como eluyente) para proporcionar isolongifolenona 1 como un semisólido blanco a temperatura ambiente (pureza > aproximadamente 99% (por ejemplo, 99%) ) . El material de partida, el isolongifoleno, para la producción de isolongifolenona también está disponible en el mercado como materia prima en cantidades de kg a toneladas (Zizhu Pharmaceutical Co., 2008 (http://www.buyersguidechem.de/AliefAus.php?pname=Isolongifolene&pnu=420802573875&ca ss=) .

Para reciclar el catalizador, la fase líquida se extrae con una pipeta de vidrio del matraz de reacción en el que la reacción finaliza, y el precipitado se lava varias veces con benceno frío; y después puede utilizarse una cantidad 15% menor de isolongifoleno (la fase líquida... [Seguir leyendo]

1. Un método para repeler artrópodos, comprendiendo dicho método tratar un objeto o un área con una cantidad eficaz para repeler artrópodos de isolongifolenona.

2. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha cantidad eficaz para repeler artrópodos es 10300 nmol/cm2.

3. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha cantidad eficaz para repeler artrópodos es 10200 nmol/cm2.

4. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha cantidad eficaz para repeler artrópodos es 20100 nmol/cm2.

5. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha cantidad eficaz para repeler artrópodos e.

2. 80 nmol/cm2.

6. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dichos artrópodos se seleccionan del grupo que consiste en especies de Aedes, especies de Culex, especies de Anopheles, especies de Ornithodorus, especies de Ixodes, especies de Boophilus, especies de Amblyomma, y sus mezclas.

7. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dichos artrópodos se seleccionan del grupo que consiste en Aedes aegypti, Anopheles stephensi, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, y sus mezclas.

8. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dichos artrópodos se seleccionan del grupo que consiste en Aedes aegypti, Anopheles stephensi, y sus mezclas.

9. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dichos artrópodos se seleccionan del grupo que consiste en Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, y sus mezclas.

10. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dichos artrópodos son Aedes aegypti.

11. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dichos artrópodos son Anopheles stephensi.

12. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dichos artrópodos son Ixodes scapularis.

13. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dichos artrópodos son Amblyomma americanum.