Método para mejorar el estrés oxidativo y la memoria de trabajo mediante la administración de pterostilbeno.

Composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéutica efectiva de pteroestilbeno sustancialmente puro de fórmula:

**Fórmula**

y un vehículo fisiológicamente aceptable, para emplearla en el tratamiento de déficits motores y/o enfermedades neurodegenerativas, incrementando la actividad receptora de acetilcolina en el sujeto mediante la administración de una cantidad de pteroestilbeno comprendida aproximadamente entre 2,5 mg y 10 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto.

Método para mejorar el estrés oxidativo y la memoria de trabajo mediante la administración de pterostilbeno ÁMBITO DE LA PRESENTE INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un método de uso de pterostilbeno administrado a un sujeto en cantidad efectiva para prevenir, evitar y revertir los efectos del envejecimiento neuronal y conductual y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. El pterostilbeno, análogo del resveratrol, es particularmente efectivo para revertir los déficits motores y mejorar la memoria de trabajo de los sujetos.

ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN

Los suplementos dietéticos con frutas y hortalizas son eficaces para prevenir y revertir los defectos relacionados con el envejecimiento de un sujeto. Los regímenes nutricionales que incluyen suplementos dietéticos con bayas (p.ej. las del género Vaccinium, como los arándanos dulces y agrios) revierten y/o previenen los cambios motores y cognitivos relacionados con el envejecimiento. Así por ejemplo, el suplemento con bayas previene los déficits conductuales cognitivos en ratones que tienen una mayor producción de péptido (3-amiloide con mutaciones en APP/PS-1 (Joseph JA. y otros, 23. Nutr. Neurosci., 6: 153-162). Los efectos beneficiosos de las bayas implican acciones directas e indirectas contra los agentes estresantes. Por ello es necesario identificar aquellos compuestos contenidos en las bayas que son efectivos para arreglar los cambios de función motora y cognitiva por intermediación oxidativa.

El frans-3,5,4-trihidroxiestilbeno (designado en lo sucesivo como resveratrol) se ha identificado como un compuesto poseedor de múltiples propiedades antienvejecimiento debidas a su fuerte actividad antioxidante. En ensayos in vitro se ha demostrado que el resveratrol es un captador eficaz de radicales libres e inhibe la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (Brito P. y otros, 22. Free Radie Res. 36(6):621-631). Otros estilbenoides como pinoestilbeno, desoxirrapontigenina, pteroestilbeno, resveratrol trimetiléter y piceatanol tienen un grado variable de actividad y efectividad biológica para rebajar los niveles de lípidos mediante la activación de un receptor nuclear, la isoforma alfa del receptor activado por proliferadores de peroxisomas.

Se ha demostrado que el trans-3,5-dimetoxi-4-hidroxiestilbeno (designado en lo sucesivo como pteroestilbeno), un éter metílico natural análogo del resveratrol, tiene una actividad antioxidante similar a la del resveratrol (Rimando y otros, 22. J. Agrie. Food Chem. 5:3453-3457; Stivala y otros, 21. J. Biol. Chem. 276 (25):22586-22594). El pteroestilbeno se halla en algunos frutos, tales como las uvas (Adrián y otros, 2. J. Argic. Food Chem. 48:613- 615) y las bayas del género Vaccinium (Vaccinium ashei Reade y Vaccinium stamineum L.) (Rimando y otros, 24. J. Argic. Food Chem. 52:4713-4719), así como en plantas leñosas (Maurya y otros, 1977. J. Nat. Prod. 47: 179-181; Amone y otros, 1977. J. Chem. Soc. Perkins Trans. 19:2116-2118). Además hay una serie de plantas que contienen pteroestilbeno, incluyendo las especies Anogeissus acuminata, Dracaena cochinchinensis, Dracaena loureiri, Guibourtia tessmannii, Pterocarpus macrocarpus, Pterocarpus marsupium, Pterocarpus santalinus, Vaccinium ashei, Vaccinium coryrnbosum, Vaccinium deliciosum, Vaccinium membranaceum, Vaccinium ovatum, Vaccinium ovalifoilum, Vaccinium parviflorum, Vaccinium stamineum, Vaccinium uliginosum y Vitis vinífera. El pteroestilbeno también se encuentra en fuentes no botánicas como el própolis.

El nivel de pteroestilbeno puede variar entre las especies de bayas del género Vaccinium. Tal como reseñaron Rimando y otros, 24. J. Argic. Food Chem. 52:4713-4719, por medio de cultivos de bayas del género Vaccinium se hallaron concentraciones de pteroestilbeno de 99 ng/g hasta 52 ng/g de muestra seca. Como también reseñaron Rimando y otros, Acta Hort. (ISHS). 68:137-143, en bayas liofilizadas procedentes de nueve cultivos de especies de Vaccinium se hallaron ,12 pg a 2,74 pg de pteroestilbeno por gramo de baya. Análogamente la concentración de pteroestilbeno varía en las diversas especies de arándanos. Se ha reportado que a partir de un gramo de arándanos liofilizados se puede obtener pteroestilbeno en un intervalo de concentración de 99 ng hasta 475 ng.

Se han estudiado los efectos de los antioxidantes en los procesos dañinos del envejecimiento cerebral y conductual. La combinación de antioxidantes/antiinflamatorios polifenólicos que se encuentra en frutos y hortalizas en forma de compuestos químicos secundarios, y que generalmente no interviene en el metabolismo primario de las plantas, ha resultado eficaz para prevenir dichos efectos dañinos. Por ello es asimismo necesario identificar frutos y plantas, y de modo específico los compuestos capaces de proteger contra los desarreglos del envejecimiento y las deficiencias cognitivas.

El compuesto pteroestilbeno ha manifestado una inhibición moderada de la ciclooxigenasa-1 y una inhibición débil de la ciclooxigenasa-2, lo cual sugiere que tiene actividad antiinflamatoria (Rimando y otros, 22. J. Agrie. Food Chem. 5:3453-3457). Además se ha visto que el pteroestilbeno activa la isoforma alfa activada por proliferadores de peroxisomas (PPARa) de un receptor que ha sido propuesto como mediador en la reducción de los niveles de lípidos y de glucosa. En Rimando y otros, 25. J. Agrie. Food Chem. 53:343-347 y en US26/5723A1, ambos incorporados aquí como referencia, se revelan detalles del efecto agonista del pteroestilbeno en el PPARa.

El pteroestilbeno ha sido identificado como un compuesto que inhibe la carcinogénesis del colon. En particular el pteroestilbeno ha suprimido el crecimiento inducido por azoximetano de focos de cripta aberrantes en el colon de ratas F344 macho destetadas. Además el pteroestilbeno inhibe la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (¡NOS) en las líneas celulares de adenocarcinoma humano HT-29 (Suh y otros, 27. Clin Cáncer Res. 13(1) 35- 355.)

Para mejorar las alteraciones cognitivas en sujetos senescentes hay necesidad en el estado técnico de determinar si con un suplemento de pteroestilbeno a sujetos senescentes se pueden revertir las deficiencias cognitivas y motoras en comparación con sujetos no suplementados.

Los receptores colinérgicos muscarínicos son mediadores de las acciones del neurotransmisor acetilcolina en los sistemas nerviosos central y periférico, en el sistema gastrointestinal, en el corazón, en las glándulas endocrinas, en los pulmones y en otros tejidos. Se han identificado cinco subtipos distintos de receptores muscarínicos, m1-m5. El subtipo m1 es el que se encuentra predominantemente en el córtex cerebral y se cree que interviene en el control de las funciones cognitivas.

Los estados asociados a la disfunción cognitiva, como la enfermedad de Alzheimer, van acompañados por pérdida de acetilcolina en el cerebro, lo cual se cree que es el resultado de la degeneración de neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal que inervan áreas del córtex de asociación y el hipocampo, que está involucrado en procesos cognitivos superiores.

Por consiguiente es necesario identificar los compuestos que incrementan el efecto señalizador de la acetilcolina en el cerebro. En concreto es necesario identificar compuestos que actúen como agonistas muscarínicos en varios subtipos de receptores del sistema nervioso central y periférico.

BREVE RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición para tratar los efectos del envejecimiento neuronal y conductual y evitar el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas causadas por el estrés oxidativo.

Se revela una composición farmacéutica para tratar el estrés oxidativo, que comprende una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto sustancialmente puro de la fórmula:

H3CO

H

y un vehículo fisiológicamente aceptable para la administración del pteroestilbeno en una cantidad comprendida aproximadamente entre 2,5 mg y 1 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto. Según otra forma de ejecución de la presente invención la cantidad terapéutica efectiva de pteroestilbeno se administra mediante una dieta de bayas del género Vaccinium. En otra forma de ejecución las bayas del género Vaccinium son arándanos.

Se revela un método para tratar el estrés oxidativo, que consiste en administrar una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto sustancialmente puro de la fórmula:

H3CO

H

que reduce el estrés oxidativo del sujeto. En una forma de ejecución de la presente invención el pteroestilbeno se administra en una cantidad comprendida aproximadamente entre 2,5 mg y 1 mg por kilogramo de peso corporal... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéutica efectiva de pteroestilbeno sustancialmente puro de fórmula:

y un vehículo fisiológicamente aceptable, para emplearla en el tratamiento de déficits motores y/o enfermedades neurodegenerativas, incrementando la actividad receptora de acetilcolina en el sujeto mediante la administración de 1 una cantidad de pteroestilbeno comprendida aproximadamente entre 2,5 mg y 1 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto.

2. La composición para usar según la reivindicación 1, administrando el pteroestilbeno en una cantidad de unos 1 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto.

3. La composición para usar según la reivindicación 1, en que la cantidad terapéutica efectiva de pteroestilbeno procede de bayas del género Vacclnlum.

4. La composición para usar según la reivindicación 1, en la cual el pteroestilbeno incrementa la capacidad 2 tamponadora del calcio de los subtipos de receptor muscarínico.

5. La composición para usar según la reivindicación 1, de modo que el subtipo de receptor muscarínico es M1.