Métodos para preparar un derivado de 2,6-diarilpiperidina.

Un método para preparar un compuesto de la fórmula (5):

comprendiendo el método las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6):

con hidrato de hidrazina y un hidróxido de metal alcalino en un disolvente de glicol, para obtener un compuesto defórmula (4):

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4) con 2-(4-bromobutil)-isoindol-1,3-diona, para obtener uncompuesto de fórmula (3):

desproteger el compuesto de fórmula (3) para producir el compuesto de fó.

Métodos para preparar un derivado de 2, 6-diarilpiperidina.

Campo técnico

Esta invención se refiere a un método para preparar un derivado de 2, 6-diarilpiperidina.

Técnica anterior

Algunas diarilpiperidinas han demostrado que presentan propiedades farmacológicas (Véase, por ej., la Patente de EE.UU. 4.707.486) . También se ha descrito la preparación de diarilpiperidinas. (Véase, por ej., Haller, R., Arch. Pharmaz. (1.965) 298: 787; Davis, F. A., et al., Org. Lett. (2.001) 3: 3.169; Pandiarajan, et al., Indian J. Chem. Sect.

B. (1.987) 26B: 624; Galves, et al., J. Heterocyclic Chem. (1.992) 29: 1.797; Ramalingam, et al., J. Org. Chem.

(1.979) 44: 471 y Poerwono, et al., Heterocycles (1.997) 46: 385) . Debido a la utilidad de estos compuestos, continúa existiendo la necesidad de nuevos métodos de preparación de diarilpiperidinas.

Descripción de la invención La presente invención se refiere a un método para preparar un derivado de 2, 6-diarilpiperidina. La presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (5) :

comprendiendo el método las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) :

con hidrato de hidrazina y un hidróxido de metal alcalino en un disolvente de glicol, para obtener un compuesto de 20 fórmula (4) :

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4) con 2- (4-bromobutil) -isoindol-1, 3-diona, para obtener un compuesto de fórmula (3) :

desproteger el compuesto de fórmula (3) para producir el compuesto de fórmula (5) .

El Esquema 1 ilustra los métodos para la formación eficaz de compuestos de fórmula (2) mediante una reacción de ciclocondensación, seguido por una descarboxilación espontánea.

Esquema 1

Como se muestra en el Esquema 1, se hacen reaccionar dos equivalentes de 3-metilpiridin-2-carboxaldehído con un equivalente de amoníaco o una sal de amonio (NH4+X-) donde X- es un contraión y un equivalente estequiométrico de ácido 1, 3-acetonadicarboxílico de tal manera que se controle el desprendimiento de gas. En un ejemplo, se pone en contacto el carboxaldehído con el amoníaco en un disolvente orgánico, seguido por adición del ácido 1, 3acetonadicarboxílico. La reacción se puede agitar durante una duración de 1-24 horas antes de que se concentre.

Ejemplos de disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo y alcoholes alquílicos inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol o propanol. En un ejemplo, el disolvente orgánico es metanol.

Ejemplos de sales de amonio incluyen, pero no se limitan a, acetato de amonio e hidróxido de amonio. En un ejemplo, la sal de amonio es acetato de amonio.

Las concentraciones de reacción oscilan típicamente de 0, 1 M a 1 M. En un ejemplo, el reactivo arilcarboxaldehído tiene una concentración en el intervalo 0, 5 M. Las temperaturas para la reacción son de -20°C a normal, siendo la temperatura particular de 0°C a normal o cerca de 23°C.

El desprendimiento de gases durante la adición de ácido 1, 3-acetonadicarboxílico está causado por la descarboxilación espontánea del intermedio diácido inicial formado durante la reacción de ciclocondensación. (Véase el Esquema 1) . La velocidad de adición del ácido 1, 3-acetonadicarboxílico a la reacción se controla, de manera que se pueda controlar también la velocidad de desprendimiento de los gases.

El resultado estereoquímico de la ciclocondensación proporciona el producto cis preferentemente o exclusivamente con respecto a la orientación espacial de los dos grupos arilo (anillos A y B) . La confirmación del resultado estereoquímico se hace por comparación de los datos espectrales de Resonancia Magnética Nuclear de 1H (RMN) a compuestos análogos en la bibliografía (Fernandez, M. J., et al., J. Heterocyclic Chem. (1.992) 29: 1.797; Poerwono, H., et al., Heterocycles (1.997) 46: 385) . (Véase también, Mannich, et al., Chem Ber. (1.930) 63: 608; J. Indian Chem. Soc. (1.951) pág. 405; Holzgrabe, et al., Arch. Pharm. (1.992) pág. 657; J. Med. Chem (2.000) pág. 3.746; J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1.999) 2: 1.827; Chem. Ber. (1.965) 98: 2.317; J. Indian Chem. Soc. (1.948) pág. 437; Acta Chem Acad Sci, Hung. (1.959) pág. 97; Arch. Pharm (2.000) pág. 226 y Eur. J. Inorg. Chem. (2.003) pág. 1.711) .

El curso de la reacción de ciclocondensación puede ir seguido por RMN de 1H o por cromatografía de capa fina. Cuando se completa (como se juzga típicamente por el consumo de aldehído) , se concentra la reacción, después se absorbe en diclorometano y se lava con una disolución acuosa de carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. Se seca después la capa orgánica, típicamente con sulfato de sodio o sulfato de magnesio anhidro y después se concentra. Se puede usar el residuo en la siguiente reacción sin purificación adicional o se puede purificar alternativamente por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice.

Como se muestra en el Esquema 2, también se puede reducir la funcionalidad carbonilo a una funcionalidad metileno por condiciones establecidas, tales como usando hidrato de hidrazina y una base tal como "MOH" donde M es un metal alcalino como agente reductor en un disolvente de glicol. En un ejemplo, la base es hidróxido de potasio

y el disolvente de glicol es etilenglicol. (Véase, por ej., E. Baliah, J. Indian Chem. Soc. (1.955) 274: 276) .

Esquema 3

Utilidad y Administración La invención se refiere a métodos para preparar derivados de 2, 6-diarilpiperidina, específicamente compuestos que tienen la fórmula (5) . Los compuestos preparados por los métodos descritos pueden modular la actividad del receptor de quimiocina. Los receptores de quimiocina incluyen, pero no se limitan a, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR3 y CXCR4.

Por ejemplo, los compuestos pueden demostrar efectos protectores en células diana de infección por VIH por unión de manera específica al receptor de quimiocina afectando así a la unión de un ligando natural al CCR5 y/o CXCR4 de una célula diana. Los compuestos también pueden ser útiles como agentes que afectan a los receptores de quimiocina, tales como CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR3, CXCR4 donde dichos receptores de quimiocina se han correlacionado como importantes mediadores de muchas enfermedades inflamatorias así como inmunorreguladoras.

Otras enfermedades que también están implicadas con las quimiocinas como mediadores incluyen angiogénesis y tumorigénesis tales como tumores cerebrales y de mama y tumores de próstata, pulmón o tejidos hematopoyéticos. Así, un compuesto que modula la actividad de dichos receptores de quimiocina es útil para el tratamiento o la prevención de dichas enfermedades.

Los compuestos que inhiben la actividad y la función de los receptores de quimiocina se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que se asocian a inflamación, incluyendo pero no limitándose a, enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades por hipersensibilidad del pulmón, alveolitis alérgica, neumonías eosinofílicas, hipersensibilidad de tipo retardada, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (por ej., fibrosis pulmonar idiopática o EPI asociada a artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis) ; anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias por las picaduras de insectos; enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, artropatía psoriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes de comienzo juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, rechazo del injerto, incluyendo rechazo de aloinjertos o enfermedad del injerto contra el hospedador; enfermedades del intestino inflamado, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; esclerodermia; soriasis (incluyendo soriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto alérgica, urticaria; vasculitis (por ej., vasculitis necrotizante, cutánea y por hipersensibilidad) ; miotis eosinofílica, fascitis eosinofílica y tumores malignos.

Además los compuestos que activan o fomentan la función de los receptores de quimiocinas se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que se asocian a la inmunodepresión tal como individuos sometidos a quimioterapia, radioterapia, curación de heridas mejorada y tratamiento de quemaduras, tratamiento para enfermedad autoinmunitaria u otro tratamiento con fármacos (por ej., tratamiento con corticosteroides) o asociación de... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (5) :

comprendiendo el método las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) :

con hidrato de hidrazina y un hidróxido de metal alcalino en un disolvente de glicol, para obtener un compuesto de fórmula (4) :

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4) con 2- (4-bromobutil) -isoindol-1, 3-diona, para obtener un compuesto de fórmula (3) :

desproteger el compuesto de fórmula (3) para producir el compuesto de fó