Métodos de inmunoanálisis mejorados.

Un método de detección de un estado de enfermedad o susceptibilidad a la enfermedad en un sujeto mamífero,

comprendiendo dicho método detectar un anticuerpo en una muestra de ensayo desconocida, en donde la muestrade ensayo comprende un fluido corporal de dicho sujeto mamífero y donde dicho anticuerpo es un marcadorbiológico de estado de enfermedad o susceptibilidad a la enfermedad, cuyo método comprende:

(a) preparar dos o más diluciones diferentes de dicha muestra de ensayo y llevar a cabo las siguientes etapas(i) y (ii) con respecto a cada dilución de la muestra de ensayo:

(i) poner en contacto la dilución de la muestra de ensayo con una pluralidad de cantidades diferentes de unantígeno específico para dicho anticuerpo,

(ii) detectar la cantidad de unión específica entre el anticuerpo y el antígeno para cada cantidad de antígenoutilizada en la etapa (i),

(b) trazar o calcular una curva separada de la cantidad de unión específica frente a la cantidad de antígenopara cada dilución de la muestra de ensayo utilizada en la etapa (a), y

(c) determinar la presencia o ausencia de dicho estado de enfermedad o susceptibilidad a la enfermedadbasándose en la cantidad de unión específica entre dicho anticuerpo y dicho antígeno para cada dilución de lamuestra de ensayo y la cantidad de antígeno sometidos a ensayo, en donde un resultado positivo paradeterminar la presencia del anticuerpo en la muestra de ensayo se puntúa por comparación con un resultadode corte obtenido a partir de un grupo control de sujetos normales.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2007/003486.

Solicitante: ONCIMMUNE LTD.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: CLINICAL SCIENCES BUILDING, CITY HOSPITAL HUCKNALL ROAD NOTTINGHAM NOTTINGHAMSHIRE NG5 REINO UNIDO.

Inventor/es: ROBERTSON, JOHN FORSYTH RUSSELL, BARNES,TONY, MURRAY,ANDREA, CHAPMAN,CAROLINE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • G01N33/557 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › utilizando medidas cinéticas, es decir medida de la evolución en función del tiempo de interacción antígeno-anticuerpo.
  • G01N33/564 G01N 33/00 […] › para complejos inmunológicos preexistentes o enfermedades autoinmunes.
  • G01N33/574 G01N 33/00 […] › para el cáncer.
  • G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

PDF original: ES-2397979_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Métodos de Inmunoanálisis Mejorados

Campo de la invención La invención se refiere en general al campo de los análisis de diagnóstico o pronóstico y, en particular, se refiere a análisis para la detección de anticuerpos en una muestra que comprende un fluido corporal de un paciente, en donde dichos anticuerpos se utilizan como marcadores biológicos de un estado de enfermedad o susceptibilidad a la enfermedad.

Antecedentes de la invención Muchos análisis de diagnóstico, pronóstico y/o seguimiento dependen de la detección de un marcador biológico de una enfermedad concreta o susceptibilidad a la enfermedad. Tales marcadores biológicos son comúnmente proteínas o polipéptidos que son característicos de una enfermedad concreta o están asociados con la susceptibilidad a la enfermedad.

En los últimos años se ha hecho evidente que los anticuerpos, y, en particular, los autoanticuerpos, también pueden servir como marcadores biológicos de la enfermedad o susceptibilidad a la enfermedad. Los autoanticuerpos son anticuerpos de origen natural dirigidos contra un antígeno que el sistema inmunitario de un individuo reconoce como foráneo incluso aunque ese antígeno se origine realmente en el individuo. Pueden estar presentes en la circulación como autoanticuerpos circulantes libres o en forma de complejos inmunitarios circulantes que consisten en autoanticuerpos unidos a su antígeno diana. Las diferencias entre una proteína de tipo salvaje expresada por células "normales" y una forma alterada de la proteína producida por una célula enferma o durante un proceso de enfermedad puede, en algunos casos, conducir a que la proteína alterada sea reconocida por el sistema inmunitario de un individuo como "no propia" y provocar de ese modo una respuesta inmunitaria en ese individuo. Esto puede ser una respuesta inmunitaria humoral (es decir, mediada por células B) que conduce a la producción de autoanticuerpos inmunológicamente específicos para la proteína alterada.

El documento WO 99/58978 describe métodos para su uso en la detección/diagnóstico del cáncer que se basan en la evaluación de la respuesta inmunitaria de un individuo a dos o más marcadores tumorales diferentes. Estos métodos generalmente implican poner en contacto una muestra de fluido corporal tomada del individuo con un panel de dos o más antígenos marcadores de tumores distintos, cada uno derivado de una proteína marcadora de tumoreses diferente, y detectar la formación de complejos de los antígenos marcadores de tumores unidos a autoanticuerpos circulantes inmunológicamente específicos de las proteínas marcadoras de tumoreses. La presencia de dichos autoanticuerpos circulantes se considera una indicación de la presencia de cáncer.

Los análisis que miden la respuesta inmunitaria del individuo a la presencia de proteína marcadora de tumoreses en términos de producción de autoanticuerpos proporcionan una alternativa a la medición directa o detección de proteínas marcadoras de tumoreses en fluidos corporales. Tales análisis constituyen esencialmente una detección indirecta de la presencia de proteína marcadora de tumoreses. Debido a la naturaleza de la respuesta inmunitaria, es probable que los autoanticuerpos puedan ser producidos por una cantidad muy pequeña de proteína marcadora de tumoreses circulante y los métodos indirectos que se basan en la detección de la respuesta inmunitaria a marcadores tumorales por consiguiente serán más sensibles que los métodos para la medición directa de marcadores tumorales en fluidos corporales. Los métodos de análisis basados en la detección de autoanticuerpos por lo tanto pueden ser particularmente valiosos en el proceso temprano de la enfermedad y posiblemente también en relación con el escrutinio de pacientes asintomáticos, por ejemplo en el escrutinio para identificar individuos "en riesgo" de desarrollar enfermedad entre una población de individuos asintomáticos o para identificar a los individuos que han desarrollado una enfermedad en una población de individuos asintomáticos. Además, los métodos de análisis basados en la detección de autoanticuerpos pueden tener un valor particular en el proceso temprano de la enfermedad y posiblemente también se pueden usar para identificar individuos que han desarrollado una enfermedad en una población de individuos sintomáticos. Además, pueden ser útiles para la detección temprana de enfermedades recurrentes. Los métodos de análisis también pueden ser valiosos en la selección o seguimiento de terapias para una enfermedad.

Los anticuerpos y autoanticuerpos también pueden servir como marcadores biológicos de otros estados de enfermedad o susceptibilidades a enfermedades, de las cuales la artritis reumatoide, el lupus eritematoso generalizado (LEG) , la cirrosis biliar primaria (CBP) , la tiroiditis autoinmune (por ejemplo, tiroiditis de Hashimoto) , la gastritis autoinmune (por ejemplo, anemia perniciosa) , la adrenalitis autoinmune (por ejemplo, enfermedad de Addison) , el hipoparatiroidismo autoinmune, la diabetes autoinmune (por ejemplo, diabetes de Tipo 1) , la miastenia grave no son más que ejemplos.

Los autores de la presente invención han reconocido que cuando los análisis basados en la detección de anticuerpos se utilizan para evaluar diagnósticamente o prognósticamente el estado de la enfermedad, la progresión de la enfermedad o la susceptibilidad a la enfermedad de un individuo en una población, pueden surgir dificultades en la elaboración de una metodología de análisis normalizada apropiada para toda la población de sujetos que va a ser sometida a escrutinio debido a que las cantidades absolutas de anticuerpo presente varían considerablemente de un individuo a otro. Esto puede producir una alta incidencia de resultados falsos negativos, por ejemplo, entre individuos que tienen una baja cantidad de anticuerpo. Del mismo modo, existe una dificultad en la puntuación de resultados positivos verdaderos debido a que la variación de las cantidades absolutas de anticuerpo de un individuo a otro significa que es difícil fijar un umbral para un resultado de análisis positivo que sea apropiado para todos los individuos dentro de la población escrutada.

Los autores de la presente invención han determinado que el rendimiento y más específicamente la utilidad clínica y la fiabilidad de los análisis basados en la detección de anticuerpos, en particular los autoanticuerpos, como marcadores biológicos de la enfermedad se pueden mejorar drásticamente mediante la inclusión de una etapa de titulación del antígeno. Al someter a ensayo la muestra que se sospecha que contiene anticuerpos contra una serie de cantidades diferentes de antígeno y construir una curva de titulación es posible identificar fiablemente resultados de escrutinio positivos verdaderos independientemente de la cantidad absoluta de anticuerpo presente en la muestra. Este enfoque es contrario a los métodos de la técnica anterior que titulan meramente el antígeno para construir una curva de calibración para permitir la identificación de la concentración de antígeno más apropiada para ser utilizada para la detección de anticuerpos en muestras de pacientes reales. En estos métodos sólo se propone una medición de punto único para el diagnóstico real. Por lo tanto, estos métodos no permitirán la variación de cantidades del anticuerpo que se va a detectar de individuo a individuo que dan como resultado la incidencia de falsos positivos y falsos negativos. Los autores de la presente invención han encontrado que los métodos de análisis basados en la titulación del antígeno exhiben una mayor especificidad y sensibilidad que la medición de la reactividad de autoanticuerpos a una única concentración de antígeno.

Los autores de la presente invención han determinado adicionalmente que los métodos de análisis que combinan la titulación del antígeno con la titulación simultánea de la muestra de ensayo ofrecen aún más ventajas que los métodos basados solo en la titulación del antígeno, en particular en el contexto de la detección de autoanticuerpos. Estos denominados métodos de "titulación cruzada" constituyen el objeto de la presente invención.

Resumen de la invención De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un método para detectar un estado de enfermedad o la susceptibilidad a la enfermedad en un sujeto mamífero, comprendiendo dicho método detectar un anticuerpo en una muestra de ensayo desconocida, en donde la muestra de ensayo comprende un fluido corporal de dicho sujeto mamífero y en donde dicho anticuerpo es un marcador biológico de un estado de enfermedad o susceptibilidad a la enfermedad, cuyo método comprende:

1. (a) preparar dos o más diluciones diferentes de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método de detección de un estado de enfermedad o susceptibilidad a la enfermedad en un sujeto mamífero, comprendiendo dicho método detectar un anticuerpo en una muestra de ensayo desconocida, en donde la muestra de ensayo comprende un fluido corporal de dicho sujeto mamífero y donde dicho anticuerpo es un marcador biológico de estado de enfermedad o susceptibilidad a la enfermedad, cuyo método comprende:

(a) preparar dos o más diluciones diferentes de dicha muestra de ensayo y llevar a cabo las siguientes etapas

(i) y (ii) con respecto a cada dilución de la muestra de ensayo:

(i) poner en contacto la dilución de la muestra de ensayo con una pluralidad de cantidades diferentes de un antígeno específico para dicho anticuerpo,

(ii) detectar la cantidad de unión específica entre el anticuerpo y el antígeno para cada cantidad de antígeno utilizada en la etapa (i) ,

(b) trazar o calcular una curva separada de la cantidad de unión específica frente a la cantidad de antígeno para cada dilución de la muestra de ensayo utilizada en la etapa (a) , y

(c) determinar la presencia o ausencia de dicho estado de enfermedad o susceptibilidad a la enfermedad basándose en la cantidad de unión específica entre dicho anticuerpo y dicho antígeno para cada dilución de la muestra de ensayo y la cantidad de antígeno sometidos a ensayo, en donde un resultado positivo para determinar la presencia del anticuerpo en la muestra de ensayo se puntúa por comparación con un resultado de corte obtenido a partir de un grupo control de sujetos normales.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la presencia o ausencia de dicho estado de enfermedad o susceptibilidad a la enfermedad se determina basándose en los valores colectivos de la cantidad de unión específica para todas las diluciones de las muestras de ensayo y las cantidades de antígenos sometidas a ensayo.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la presencia o ausencia de dicho estado de enfermedad o susceptibilidad a la enfermedad se determina mediante la evaluación de las curvas obtenidas en la etapa (b) para determinar la presencia de una o más curvas generalmente en forma de S o sigmoidea.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la presencia de dicho anticuerpo en la muestra de ensayo se indica por la presencia de una curva generalmente en forma de S o sigmoidea para al menos dos diluciones diferentes de la muestra de ensayo.

5. Un método para detectar un anticuerpo en una muestra de ensayo que comprende un fluido corporal de un sujeto mamífero, en donde dicho anticuerpo es un marcador biológico de un estado de enfermedad o susceptibilidad a la enfermedad, cuyo método comprende:

(a) preparar dos o más diluciones diferentes de dicha muestra de ensayo y llevar a cabo las siguientes etapas

(i) y (ii) con respecto a cada dilución de la muestra de ensayo:

(i) poner en contacto la dilución de la muestra de ensayo con una pluralidad de cantidades diferentes de un antígeno específico para dicho anticuerpo,

(ii) detectar la cantidad de unión específica entre el anticuerpo y el antígeno para cada cantidad de antígeno utilizada en la etapa (i) ,

(b) trazar o calcular una curva separada de la cantidad de unión específica frente a la cantidad de antígeno para cada dilución de la muestra de ensayo utilizada en la etapa (a) , en donde la presencia en la muestra de ensayo de anticuerpo reactivo con el antígeno usado en el análisis se indicado mediante una curva generalmente en forma de S o sigmoidea por lo menos dos diluciones diferentes de la muestra de ensayo.

6. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde el anticuerpo es un autoanticuerpo.

7. El método de la reivindicación 6, en donde el autoanticuerpo es específico para una proteína marcadora de tumores.

8. El método de la reivindicación 7, en donde el antígeno comprende una proteína marcadora de tumoreses o un fragmento antigénico o epítopo del mismo.

9. El método de la reivindicación 8, en donde la proteína marcadora de tumores se selecciona del grupo que consiste de MUC1, MUC16, c-myc, EGFR, p53, ras, BRCA1, BRCA2, APC, HER2-neu, PSA, CEA, CA19.9, NY-ESO-I, 4-5, CAGE, PSMA, PSCA, EpCAM, citoqueratina, recoverina, calicreína, anexina, AFP, b-HCG, GRP78, CA125, mamaglobina, raf, NY-BR-I, livina, survivina, MUC2, endostatina, Bcl-2, BIRC7, HSP70, No55, uPA, tetranectina, prolactina, osteopontina, HE4, TATI, inhibina, vimentina, cox-1 y COX-2.

10. El uso del método de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en

(a) el diagnóstico, pronóstico o seguimiento del cáncer, o

(b) el escrutinio de una población de sujetos humanos asintomáticos para identificar los sujetos que tienen riesgo creciente de desarrollar cáncer, en donde las muestras que se van a someter a ensayo usando el método son muestras de fluido corporal tomadas de los sujetos, y en donde los sujetos que tienen un nivel elevado de autoanticuerpos, en comparación con los individuos de control normales, se identifican por tener riesgo de desarrollar cáncer, o

(c) la detección del cambio neoplásico temprano o cancerígeno temprano en un sujeto asintomático humano, en donde la muestra que se va a someter a ensayo usando el método es una muestra de fluido corporal tomada del sujeto, y en donde la presencia de un nivel elevado de autoanticuerpos, en comparación con los individuos de control normales, se toma como una indicación de cambio neoplásico temprano o cancerígeno temprano en el sujeto, o

(c) el escrutinio de una población de sujetos humanos asintomáticos para identificar a aquellos sujetos que han desarrollado un cáncer, en donde las muestras que se va a someter a ensayo usando el método son muestras de fluido corporal tomadas de los sujetos, y en donde los sujetos que tienen un nivel elevado de autoanticuerpos, en comparación con los individuos de control normales, se diagnostican por tener un cáncer, o

(e) el ensayo sobre una población de sujetos humanos asintomáticos para identificar aquellos sujetos que han desarrollado un cáncer, en donde las muestras que se va a someter a ensayo usando el método son muestras de fluido corporal tomadas de los sujetos, y en donde los sujetos que tienen un nivel elevado de autoanticuerpos, en comparación con los individuos de control normales, se diagnostican por tener un cáncer, o

(f) el seguimiento del progreso del cáncer u otra enfermedad neoplásica en un paciente, en donde la muestra que se va a someter a ensayo usando el método es una muestra de fluido corporal tomada de un paciente humano, y en donde la presencia de un nivel elevado de autoanticuerpos, en comparación con un control normal, se toma como una indicación de la presencia de cáncer en el paciente, o

(g) la detección de una enfermedad recurrente en un paciente humano previamente diagnosticado de cáncer, cuyo paciente ha experimentado tratamiento contra el cáncer para reducir la cantidad de cáncer presente, en donde la muestra que se va a someter a ensayo usando el método es una muestra de fluido corporal tomada del paciente, y en donde la presencia de un nivel creciente de autoanticuerpos en el paciente, en comparación con un control normal, se toma como una indicación de que la enfermedad ha reaparecido, o

(h) la evaluación del pronóstico del cáncer, en donde la muestra que se va a someter a ensayo usando el método es una muestra de fluido corporal tomada de un paciente humano, y en donde la presencia de un nivel elevado de autoanticuerpos, en comparación con un control normal, se toma como una indicación del pronóstico del paciente a partir de su cáncer, o

(i) la predicción de la respuesta al tratamiento contra el cáncer, en donde la muestra que se va a someter a ensayo usando el método es una muestra de fluido corporal tomada de un paciente humano, y en donde la comparación del nivel de autoanticuerpos en dicho paciente con una relación previamente establecida entre los niveles de autoanticuerpos y el resultado probable del tratamiento se utiliza para proporcionar una indicación de si el paciente responderá a tal tratamiento contra el cáncer, o

(j) el seguimiento de la respuesta de un paciente de cáncer humano al tratamiento contra el cáncer, en donde la muestra que se va a someter a ensayo usando el método es una muestra de fluido corporal tomada del paciente, y en donde un cambio en el nivel de autoanticuerpos después del tratamiento se toma como una indicación de que el paciente ha respondido o no al tratamiento.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 en la predicción de la respuesta al tratamiento contra el cáncer, en donde el tratamiento contra el cáncer es la vacunación, la terapia anti-factor de crecimiento o de transducción de la señal, radioterapia, terapia endocrina, terapia con anticuerpos humanos o quimioterapia.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el seguimiento de la respuesta de un paciente de cáncer humano al tratamiento contra el cáncer, en donde el tratamiento es la vacunación, la terapia anti-factor de crecimiento o de transducción de la señal, radioterapia, terapia endocrina, terapia con anticuerpos humanos o quimioterapia y un cambio en el nivel de autoanticuerpos después del tratamiento se toma como una indicación de que el paciente ha respondido positivamente al tratamiento.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el anticuerpo es un autoanticuerpo característico de o asociado con una enfermedad autoinmunitaria.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide, lupus eritematoso generalizado (LEG) , cirrosis biliar primaria (CBP) , tiroiditis autoinmune, tiroiditis de Hashimoto, gastritis autoinmune, anemia perniciosa, adrenalitis autoinmune, enfermedad de Addison, hipoparatiriodismo autoinmune, diabetes autoinmune o miastenia grave.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el anticuerpo es un autoanticuerpo característico de o asociado con enfermedad renal o hepática que conduce a insuficiencia o fallo de cualquier órgano.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo está dirigido a un epítopo presente en el tejido trasplantado en el sujeto mamífero.

17. Un método para detectar un anticuerpo en una muestra de ensayo que comprende un fluido corporal de un sujeto mamífero, en donde dicho anticuerpo está dirigido a una sustancia foránea introducida en dicho sujeto mamífero, comprendiendo el método:

(a) preparar dos o más diluciones diferentes de dicha muestra de ensayo y llevar a cabo las siguientes etapas

(i) y (ii) con respecto a cada dilución de la muestra de ensayo:

(i) poner en contacto la dilución de la muestra de ensayo con una pluralidad de cantidades diferentes de un antígeno específico para dicho anticuerpo,

(ii) detectar la cantidad de unión específica entre el anticuerpo y el antígeno para cada cantidad de antígeno utilizada en la etapa (i) ,

(b) trazar o calcular una curva separada de la cantidad de unión específica frente a la cantidad de antígeno para cada dilución de la muestra de ensayo utilizada en la etapa (a) , y en donde la presencia en la muestra de ensayo de anticuerpo reactivo con el antígeno usado en el análisis está indicada por una curva generalmente en forma de S o sigmoidea para al menos dos diluciones diferentes de la muestra de ensayo.

18. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el sujeto mamífero es un ser humano.

19. Un método de acuerdo con la reivindicación 17 o la reivindicación 18, en donde la sustancia foránea es un agente terapéutico.

20. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el agente terapéutico es un fármaco, profármaco, o terapia con anticuerpos.

21. Un método de acuerdo con la reivindicación 17 o la reivindicación 18, en donde la sustancia foránea es una vacuna.

22. Un método de acuerdo con la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en donde la sustancia foránea es una porción no diana de un agente terapéutico o vacuna.

23. Un método de acuerdo con la reivindicación 22, en donden la porción no diana es la biotina.

24. Un método de acuerdo con la reivindicación 17 o la reivindicación 18, en donde la sustancia foránea es un agente infeccioso tal como hongos, bacterias, virus o parásitos.

25. Un método de detección de dos o más anticuerpos en una muestra de ensayo que comprende un fluido corporal de un sujeto mamífero, en donde al menos uno de dichos anticuerpos es un marcador biológico de un estado de enfermedad o susceptibilidad a la enfermedad, cuyo método comprende:

(a) preparar dos o más diluciones diferentes de dicha muestra de ensayo y llevar a cabo las siguientes etapas

(i) y (ii) con respecto a cada dilución de la muestra de ensayo:

(i) poner en contacto la dilución de la muestra de ensayo con dos o más conjuntos de antígenos, en donde cada uno de dichos conjuntos de antígenos es específico para uno de dichos anticuerpos que van a ser detectados en la muestra de ensayo y en donde cada conjunto de antígenos comprende una pluralidad de cantidades diferentes del mismo antígeno,

(ii) detectar la cantidad de unión específica entre el anticuerpo y el antígeno para cada cantidad de antígeno en cada conjunto de antígenos utilizados en la etapa (i) ,

(b) trazar o calcular una curva separada de la cantidad de unión específica frente a la cantidad de antígeno para cada dilución de la muestra de ensayo con cada conjunto de antígenos utilizado en la etapa (a) , en donde la presencia en la muestra de ensayo de anticuerpo reactivo con uno cualquiera de los conjuntos de antígenos utilizado en el análisis se indica por una curva generalmente en forma de S o sigmoidea para al menos dos diluciones diferentes de la muestra de ensayo con ese conjunto de antígenos.

26. Un método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde al menos uno de dichos dos o más anticuerpos es un autoanticuerpo.

27. Un método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde al menos uno de dichos dos o más anticuerpos es un autoanticuerpo específico para una proteína marcadora de tumores.


 

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