Método para la producción de partículas.

Un proceso para preparar partículas de una sustancia que comprende poner en contacto una primera formulaciónque incluye una primera sustancia en disolución en un disolvente portador orgánico con una primera corriente de undisolvente de hidrofluorocarbono C1-4 y una segunda corriente de un disolvente de hidrofluorocarbono C1-4 que es elmismo que el de la primera corriente,

siendo el disolvente portador miscible con el disolvente de hidrofluorocarbonoC1-4, siendo la primea substancia insoluble o ligeramente soluble en el disolvente de hidrofluorocarbono C1-4,causando de este modo la precipitación de partículas de la primera sustancia, en donde la primera y segundacorriente del disolvente están en un estado no supercrítico, y someter la mezcla resultante a un proceso deseparación que causa la separación de las partículas de la primera sustancia de la primera y segunda corriente dedisolvente, caracterizado porque:

la primera formulación se pone en contacto inicialmente con la primera corriente de disolvente para formar unamezcla de la primera formulación y de la primera corriente de disolvente, y la mezcla de la primera formulación y dela primera corriente de disolvente entonces se pone en contacto a continuación con la segunda corriente dedisolvente.

Método para la producción de partículas La presente invención se refiere a la producción de partículas y, en particular, pero no exclusivamente, a la producción de partículas con un tamaño controlado y/o forma cristalina definida.

Muchas industrias necesitan que sus materias primas sólidas particuladas cumplan con rigurosas especificaciones en cuanto a tamaño y forma. Algunas requieren partículas o cristales muy pequeños con limitaciones estrechamente definidas en cuanto al intervalo del tamaño y de la forma.

En la industria alimentaria, sería ventajoso obtener materias primas como polvos particulados sólidos con tamaños de malla pequeños y distribuidos de forma muy estrechos con el fin de distribuir más uniformemente el ingrediente del sabor en sus productos de comida preparada.

Las industrias relacionadas con el color en la forma de materias de tintes y pigmentos necesitan materiales particulados pequeños, uniformes y estrechamente definidos para distribuir mejor y más uniformemente dichos tintes y pigmentos en suspensión o disolución en la totalidad en sus pinturas, tintas de impresión y medios de impresión de textiles.

La industria del plástico también tiene la necesidad de partículas muy pequeñas de una variedad de materiales poliméricos tales como poliestireno, poli (cloruro de vinilo) , poliacrilamida, etc.

La propiedad conocida como polimorfismo es la capacidad de los materiales cristalinos de existir en una variedad de formas o de estructuras a pesar de ser químicamente indistinguibles unas de otras. La estructura o forma cristalina pueden tener un efecto sobre las propiedades del material. A la vista de esto, además del control del tamaño de las partículas (malla) de sus materias primas, algunas industrias necesitan cristales de forma muy bien definida para la rigurosa exclusión de cristales de tamaños similares de otras formas.

Las industrias química y farmacéutica tienen una demanda particular de partículas pequeñas para un amplio intervalo de aplicaciones. Por ejemplo, las materias primas y los productos intermedios de pequeño tamaño de partícula son ventajosos por su mayor facilidad de disolución, reactividad química mejorada y mayor facilidad de secado.

La industria farmacéutica en particular tiene un requisito importante para el uso de partículas de tamaño controlado en formulaciones de fármacos. Existen varios métodos disponibles para el suministro de sistemas de administración controlada de fármacos. El tamaño de las partículas y la forma de los cristales son características importantes que afectan al rendimiento y a la eficacia de los fármacos ingeridos, ya sea en forma de comprimidos, polvos o suspensiones. Las partículas pequeñas de forma micro-cristalina, debido a su gran área superficial, se absorben más rápidamente que las partículas más grandes y por lo tanto tienen una actividad más rápida. Lo contrario también es cierto. Por lo tanto, la velocidad de liberación de los ingredientes activos se puede controlar controlando el tamaño de las partículas a partir de las que está hecho el fármaco.

El control del tamaño de partícula también es importante en situaciones en las que se administra un fármaco a través de la piel en, por ejemplo, el suministro de analgésicos y vaso-dilatadores, tales como extractos de capsicum, usados como un medio para tratar y acelerar la curación de los esguinces y daños musculares. Los supositorios, que dependen para su eficacia de la capacidad del compuesto farmacéutico activo de penetrar a través de la mucosa rectal, han demostrado ser un medio valioso para la administración de fármacos. La opinión de que "los parches de piel" que comprenden o están impregnados con compuestos farmacéuticamente activos pueden tener considerables ventajas ha estado creciendo en popularidad en los últimos años. Los parches de terapia de reemplazo hormonal y los parches de nicotina son ahora un medio ampliamente usado y eficaz para la administración de moléculas activas a través de la epidermis.

En algunas aplicaciones donde se desea una administración prolongada de fármacos, tales como en ciertos preparados fríos comunes, se usa una mezcla de partículas de diversos tamaños para que los beneficios terapéuticos duren durante largos períodos de tiempo.

Los métodos tradicionales para producir partículas sólidas incluyen molienda o trituración, molienda en frio y secado por pulverización. Sin embargo, estas técnicas adolecen de varios inconvenientes, tales como la destrucción de la forma cristalina del material, la introducción de energía térmica que puede causar que el ingrediente activo, tal como un agente farmacéuticamente activo, se descomponga, y la exposición al aire que puede dar lugar a la oxidación de un componente.

En los últimos años, las técnicas para producir partículas sólidas que emplean un fluido supercrítico, en particular dióxido de carbono supercrítico, han estado bajo un intenso escrutinio por muchas industrias.

Estas técnicas se basan en las propiedades peculiares de un fluido, tal como dióxido de carbono, en un estado supercrítico (es decir, un fluido que está al mismo tiempo a una temperatura por encima de su temperatura crítica (31 °C para el dióxido de carbono) y a una presión por encima de su presión crítica (74 bares para el dióxido de carbono) ) para mezclarse, dispersarse y extraer casi de forma simultánea con un portador que contiene una sustancia, formando de este modo pequeñas partículas de la sustancia. Al usar este proceso para formar partículas muy pequeñas, se alimenta una corriente de formulación que comprende una sustancia (por ejemplo, un agente farmacéutico activo) en un portador a una cámara capaz de resistir presiones por encima de 300 a 500 bares. La cámara se presuriza sustancialmente por encima de la presión crítica del fluido supercrítico (por ejemplo 100 a 300 bares para el dióxido de carbono) y se mantiene a una temperatura por encima de la temperatura crítica del fluido supercrítico (por ejemplo, 40-60 °C para el dióxido de carbono) . La corriente de formulación se pone en contacto con un flujo de alta velocidad del fluido supercrítico (por ejemplo dióxido de carbono a una temperatura de 40 a 60 ºC y a una presión de 100 a 300 bares) . El fluido supercrítico de alta velocidad se mezcla instantáneamente con la corriente de la formulación, se rompe en gotitas y extrae sustancialmente de forma simultánea el portador de la corriente de corriente de formulación, formando de este modo las partículas del sólido contenido previamente en el portador.

Una desventaja importante de usar fluidos en un estado supercrítico es su coste; el coste del capital de las diversas cámaras, bombas, boquillas, intercambiadores de calor, etc., todos deben ser capaces de resistir y funcionar bajo presiones extremadamente altas. Por otra parte, el dióxido de carbono, que es el fluido supercrítico preferido de elección, es ácido en presencia de agua. Por consiguiente, el dióxido de carbono supercrítico puede causar una reducción en el pH de la sustancia a niveles inaceptablemente bajos, por ejemplo, al reaccionar con el agua de cristalización de la sustancia. Por lo tanto, si la sustancia es inestable a pH ácido, esto puede excluir el uso del dióxido de carbono supercrítico.

En un intento de superar las desventajas anteriormente mencionadas del uso de fluidos en estado supercrítico, en particular del dióxido de carbono supercrítico, se han investigado procesos alternativos que usan fluidos en un estado no supercrítico para producir partículas con un tamaño controlado y/o forma cristalina definida, tales como el descrito en la solicitud de patente internacional WO-A-01/36078 por Advanced Phytonics Limited. Un método particular descrito en esta solicitud de patente implica poner en contacto una formulación que contiene una sustancia y un disolvente portador, tal como un disolvente portador orgánico, con un disolvente hidrofluorocarbono licuado en un estado no supercrítico. Adecuadamente, el disolvente portador se extrae en el hidrofluorocarbono que hace que la sustancia precipite en forma de partículas sólidas. Aunque este método ha ido de alguna manera solucionando los problemas asociados con la producción de partículas con un tamaño controlado y/o con una forma cristalina definida usando fluidos en un estado no supercrítico, por lo general, es necesario disponer de un prolongado tiempo de contacto entre el hidrofluorocarbono y la formulación de modo que se produzcan las partículas de un tamaño aceptable en el punto de recogida específico. Esto reduce el rendimiento y por lo tanto la viabilidad comercial del proceso. Se conocen otros procesos para hacer partículas, por... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar partículas de una sustancia que comprende poner en contacto una primera formulación que incluye una primera sustancia en disolución en un disolvente portador orgánico con una primera corriente de un disolvente de hidrofluorocarbono C1-4 y una segunda corriente de un disolvente de hidrofluorocarbono C1-4 que es el mismo que el de la primera corriente, siendo el disolvente portador miscible con el disolvente de hidrofluorocarbono C1-4, siendo la primea substancia insoluble o ligeramente soluble en el disolvente de hidrofluorocarbono C1-4, causando de este modo la precipitación de partículas de la primera sustancia, en donde la primera y segunda corriente del disolvente están en un estado no supercrítico, y someter la mezcla resultante a un proceso de separación que causa la separación de las partículas de la primera sustancia de la primera y segunda corriente de disolvente, caracterizado porque:

la primera formulación se pone en contacto inicialmente con la primera corriente de disolvente para formar una mezcla de la primera formulación y de la primera corriente de disolvente, y la mezcla de la primera formulación y de la primera corriente de disolvente entonces se pone en contacto a continuación con la segunda corriente de disolvente.

2. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado por incluir la etapa de poner en contacto la primera formulación y la primera y segunda corriente de disolvente con una segunda formulación que incluye una segunda substancia produciendo de este modo partículas de la primera sustancia y de la segunda sustancia, y someter la mezcla resultante a un proceso de separación causando de este modo la separación de la primera y segunda sustancia de la primera y segunda corriente de disolvente.

3. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 2, caracterizado porque la primera formulación se pone en contacto con la primera corriente de disolvente para formar una mezcla de la primera formulación y de la primera corriente de disolvente, la mezcla de la primera formulación y de la primera corriente de disolvente se pone en contacto con la segunda formulación y con la segunda corriente de disolvente causando de este modo la formación de las partículas de la primera y de la segunda sustancia y la mezcla resultante se somete a un proceso de separación causando de este modo la separación de la primera y segunda substancia de la primera y segunda corriente de disolvente.

4. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 2, caracterizado porque la primera formulación se pone en contacto con la primera corriente de disolvente y con la segunda formulación para formar una mezcla de la primera formulación, de la segunda formulación, y de la primera corriente de disolvente, y la mezcla de la primera formulación, de la segunda formulación, y de la primera corriente de disolvente entonces se pone en contacto con la segunda corriente de disolvente, causando de este modo la formación de partículas de la primera sustancia y de la segunda sustancia.

5. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 3 ó 4, caracterizado por incluir la etapa de poner en contacto la primera formulación, la segunda formulación, la primera corriente de disolvente y la segunda corriente de disolvente con una tercera corriente de disolvente en un estado no supercrítico, causando de este modo la formación de partículas de la primera sustancia y de la segunda sustancia, y someter la mezcla resultante a un proceso de separación, causando de este modo la separación de la primera y segunda sustancia de la primera, segunda y tercera corriente de disolvente.

6. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 5, caracterizado porque la primera formulación se pone en contacto con la primera y segunda corriente de disolvente para formar una mezcla de la primera formulación y de la primera y de la segunda corriente de disolvente, la segunda formulación se pone en contacto con la tercera corriente de disolvente para formar una mezcla de la segunda formulación y de la tercera corriente de disolvente, y la mezcla de la primera formulación y de la primera y segunda corriente de disolvente se pone en contacto con la mezcla de la segunda formulación y de la tercera corriente de disolvente, causando de este modo la formación de partículas de la primera sustancia y de la segunda sustancia.

7. Un proceso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la primera formulación comprende una corriente de la primera formulación.

8. Un proceso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la primera formulación y/o la primera corriente de disolvente y/o la segunda corriente de disolvente incluye un agente tensioactivo.

9. Un proceso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque la segunda formulación comprende una corriente de la segunda formulación.

10. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 9, caracterizado porque la segunda corriente de formulación incluye un agente tensioactivo.

11. Un proceso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque la segunda formulación incluye un disolvente orgánico.

12. Un proceso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 u 11, caracterizado porque la segunda sustancia se selecciona de sabores, fragancias, plásticos, pigmentos, colorantes, compuestos biológicamente activos, o un aditivo seleccionado de uno de la combinación de: estabilizador; agentes de dispersión; agentes tensioactivos; aditivos potenciadores o enmascaradores del sabor; agentes antioxidantes y agentes de prevención higroscópicos.

13. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque la primera sustancia es diferente de la segunda sustancia.

14. Un proceso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la primera sustancia se selecciona de sabores, fragancias, plásticos, pigmentos, colorantes, compuestos biológicamente activos, especialmente un compuesto biológicamente activo.

15. Un proceso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el proceso de separación incluye recoger las partículas sólidas de la (s) sustancia (s) en un filtro.

16. Un proceso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque dicha segunda sustancia es insoluble o escasamente soluble en el primer disolvente y/o en el segundo disolvente.

17. Un proceso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la primera formulación incluye además una segunda sustancia.

18. Un proceso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la primera formulación comprende una mezcla de dos o más disoluciones.

Figura 1

Figura 2

Figura 3 Figura 4 Figura 5

Figura 6 Figura 7

Figura 8 Figura 9

Figura 10 Figura 11

Figura 12-a Figura 12-b

Figura 13-a Figura 13-b

Figura 14 Figura 15

Figura 16 Figura 17

Figura 18