Método para la hidrosililación asimétrica de cetonas.

Un método para convertir un sustrato de cetona pro-quiral alcohol quiral que es un alcohol mediantehidrosililación asimétrica en la presencia de un catalizador que comprende un metal de transición enlazado aun compuesto de la Fórmula (I)

en donde

R es alquilo opcionalmente sustituido,

cicloalquilo, arilo, o heteroarilo;

R' es alquilo o arilo; y

R" es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, amino, alquenilo;

o un enantiómero del mismo; y en donde el metal de transición es cobre o una sal del mismo.

Método para la hidrosililación asimétrica de cetonas Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para utilizar hidrosililación asimétrica con el fin de convertir las cetonas en alcoholes, por ejemplo alcoholes secundarios.

Antecedentes de la Invención Se ha dedicado un esfuerzo considerable al desarrollo de métodos eficientes para la preparación de alcoholes secundarios enantioméricamente puros, debido al significado de estos intermediarios, por ejemplo, en la fabricación de productos farmacéuticos. La reducción asimétrica catalítica de las cetonas pro-quirales como una ruta directa hacia los alcoholes enantioméricos está entre las estrategias más estudiadas y desarrolladas. Aunque se han enfocado estudios intensos en la hidrogenación asimétrica que muestre excelentes enantioselectividades para un gran número de cetonas simples, la hidrosililación asimétrica también ha atraído mucha atención, debido a las condiciones de reacción suaves y a su simplicidad técnica.

Se han explorado extensamente las hidrosililaciones asimétricas de cetonas simples pro-quirales, mediadas por catalizadores de rodio (I) y rutenio (II) , titanio, zinc, estaño y cobre (I) . Desafortunadamente, muchas de estas reacciones se conducen rutinariamente en una baja proporción del sustrato al ligando (S/L) , de 50 a 500. El alto costo del catalizador y la baja proporción del sustrato al catalizador, hacen que el procesamiento de hidrosililación anterior sea comercialmente poco atractivo.

Más recientemente, Lipshutz y colaboradores desarrollaron un sistema catalizador formado in situ a partir de CuCl y fosfinas bidentadas no racémicas (por ejemplo, 3, 5-xil-MeO-BIPHEP ó DTBM-SEGPHOS) , junto con t-BuONa. Véase Lipshutz y colaboradores, Ligand-accelerated copper-catalyzed asymmetric hydrosilylations of ar y l ketones, 123 J. AM. CHEM. SOC. 12917-18 (2001) . Este sistema permitió tener hidrosililaciones altamente activas y enantioselectivas tanto del aril-alquilo como de las cetonas hetero-aromáticas en la presencia de un reductor estequiométrico económico, poli-metil-hidrosiloxano (PMHS) , inclusive en una proporción del sustrato al ligando de hasta 100, 000 que se aproximaba a los niveles alcanzados en las hidrogenaciones asimétricas basadas en rutenio relacionadas. Sin embargo, las reacciones se deben llevar a cabo empleando técnicas de Schlenk convencionales, y a bajas temperaturas (por ejemplo, de -50ºC a -78ºC) para un máximo exceso enantiomérico (ee) . Más aún, la presencia de una base, tal como t-BuONa, era crítica para la generación del catalizador activo.

Olivier Riant y colaboradores también reportaron recientemente un sistema de CuF2/BINAP/PhSiH3 sin base y acelerado por aire para la misma transformación, que proporcionó alcoholes secundarios en enantioselectividades moderadas a buenas bajo condiciones ambientales y en bajas proporciones del sustrato al ligando de 100-200. Véase Sabine Sirol y colaboradores, Efficient enantioselective hydrosilylation of ketones catalyzed by air stable copper fluoride-phosphite complexes, 3 ORG. LETT. 4111-13 (2001) . Aunque el sistema de Riant es estable al aire y se conduce a temperaturas de reacción leves, las actividades, las enantioselectividades, y el alcance del sustrato, no son comparables con aquéllos descritos por Lipshutz.

Por consiguiente, existe una necesidad de un sistema catalizador para el proceso para preparar alcoholes secundarios que dé como resultado altas reactividades y enantioselectividades, y que se conduzca bajo condiciones suaves, a una atmósfera normal, y sin la adición de una base. La presente invención resuelve esta necesidad.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un método para convertir una cetona, en la presencia de un catalizador, en un alcohol enantiomérico. De una manera más específica, los métodos de la presente invención utilizan un catalizador de metal de transición que tiene el metal de transición cobre enlazado a un compuesto de la siguiente Fórmula (I) :

Compuesto (1)

en donde:

R es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo;

R’ es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido; y

R” es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, amino (por ejemplo, primario, secundario, o terciario) , alquenilo;

o un enantiómero del mismo; o una mezcla enantiomérica del mismo.

Los métodos de la presente invención se pueden conducir en la presencia de aire, por ejemplo una atmósfera normal, y a temperaturas suaves, por ejemplo desde la temperatura ambiente hasta -20ºC. Adicionalmente, los métodos de la presente invención no requieren del uso de una base orgánica o inorgánica en la reacción. Adicionalmente, los métodos emplean una proporción molar del sustrato al ligando, por ejemplo, de 20, 000500, 000, por ejemplo de 30, 000-250, 000, por ejemplo de 50, 000-100, 000.

En una modalidad particular, el catalizador de metal de transición es pobre enlazado al ligando de (S)

2, 2’, 6, 6’-tetra-metoxi-4, 4’-bis- (difenil-fosfino) -3, 3’-bipiridina o un enantiómero de la misma, y sus mezclas enantioméricas. En otra modalidad, el ligando es 2, 2’, 6, 6’-tetra-metoxi-4, 4’-bis-[di- (3, 5-dimetil-fenil) -fosfino]3, 3’-bipiridina o un enantiómero de la misma, y sus mezclas enantioméricas.

En todavía otra modalidad particular, la reacción es la hidrosililación asimétrica de una cetona hasta un alcohol. En una modalidad adicional, la reacción es la hidrosililación asimétrica de una diaril-cetona hasta un alcohol.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un método para convertir una cetona pro-quiral, mediante una reacción asimétrica, en la presencia de un catalizador, hasta un alcohol enantiomérico. De una manera más específica, la presente invención se refiere al uso de ligandos de dipiridil-fosfina quirales enlazados a un catalizador de metal de transición, siendo el metal de transición cobre, o una sal del mismo, para la catálisis de reacciones conducidas bajo una atmósfera de aire, o bajo una atmósfera normal, y a temperaturas suaves, sin la adición de una base orgánica o inorgánica. Estos ligandos quirales son en especial útiles, por ejemplo, para las reacciones de hidrosililación asimétrica catalizadas por cobre (II) , aceleradas por aire.

Los ligandos de dipiridil-fosfina, como se utilizan en la presente, incluyen los compuestos de la Fórmula (I) :

Compuesto (1)

en donde:

R es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo;

R’ es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido; y

R” es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, amino (por ejemplo, primario, secundario, o terciario) , alquenilo;

o un enantiómero de los mismos; o una mezcla enantiomérica de los mismos.

Como se utiliza en la presente, el término “alquilo opcionalmente sustituido” se refiere a los grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada insustituidos o sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo insustituidos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo terciario, isobutilo, pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, y similares. Los grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, los grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: hidroxilo, alquil-amino, dialquil-amino, cicloalquilo, alquenilo, o alcoxilo.

Como se utiliza en la presente, el término “alquilo inferior” se refiere a los grupos alquilo opcionalmente sustituidos, como se describen anteriormente, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.

Como se utiliza en la presente, el término “alquenilo” se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores, que tienen cuando menos dos átomos de carbono y que además contienen un doble enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Son útiles los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono.

Como se utilizan en la presente, los términos “halógeno”, “haluro”, o “halo”, se refieren a flúor, cloro, bromo, y yodo.

Como se utiliza en la presente, el término “alcoxilo” se refiere a alquil-O-.

Como se utiliza en la presente, el término “cicloalquilo” se refiere a los grupos hidrocarburo alifáticos monocíclicos opcionalmente sustituidos de 3 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden estar sustituidos... [Seguir leyendo]

1. Un método para convertir un sustrato de cetona pro-quiral alcohol quiral que es un alcohol mediante hidrosililación asimétrica en la presencia de un catalizador que comprende un metal de transición enlazado a un compuesto de la Fórmula (I) :

(Compuesto I)

en donde R es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; R' es alquilo o arilo; y R" es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, amino, alquenilo;

o un enantiómero del mismo; y en donde el metal de transición es cobre o una sal del mismo.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R es un fenilo; R' es metilo; y R" es hidrógeno;

o un enantiómero del mismo.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R es un fenilo sustituido; R' es metilo; y R" es hidrógeno;

o un enantiómero del mismo.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R es 3, 5- (CH3) 2C6H3; o un enantiómero del mismo.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cetona pro-quiral es una benzofenona, y el alcohol es un benzhidrol.

6. El método de la reivindicación 1, en donde el catalizador está presente sin la adición de una base.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R es fenilo; R' es metilo; y R" es hidrógeno;

o un enantiómero del mismo

8. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde: R es un fenilo sustituido; R' es metilo; y R" es hidrógeno;

o un enantiómero del mismo.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R es 3, 5- (CH3) 2C6H3; o un enantiómero del mismo.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cetona pro-quiral es una benzofenona, y el alcohol es un benzhidrol.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el método se conduce a una temperatura desde temperatura ambiente hasta -20ºC.

12. El método de la reivindicación 6, en donde el método se conduce en la presencia de aire.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la proporción S/L (sustrato a ligando) es de 20, 000-500, 000.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha reacción incluye un silano como un donador de hidruro.

15. El método de la reivindicación 1, en donde el metal de transición es CuF2 y el ligando es 2, 2’, 6, 6’tetramethoxy-4, 4’-bis- (diphenylphosphino)

3, 3’-bipyridine o un enantiómero del mismo.

16. El método de la reivindicación 1, en donde el metal de transición es CuF2 y el ligando es 2, 2’, 6, 6’-tetrametoxy4, 4’-bis[d1 (3, 5-dimethylphenyl) phosphino]-3, 3’-bipyridine o un enantiómero del mismo.

17. Un catalizador para convertir un sustrato pro-quiral hasta un producto quiral mediante hidrosililación asimétrica, en donde el catalizador comprende un metal de transición enlazado a un ligando que tiene la Fórmula (I) :

(Compuesto I)

en donde R es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; 15 R' es alquilo o arilo; y R" es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, amino, alquenilo;

o un enantiómero del mismo; y en donde el metal de transición es cobre o una sal del mismo.

o una mezcla enantiomérica del mismo.

18. El catalizador de la reivindicación 17, en donde el metal de transición es CuF2 y el ligando es 20 2, 2’, 6, 6’-tetramethoxy-4, 4’-bis- (diphenylphosphino) -3, 3’-bipyridine; o un enantiómero del mismo.

19. El catalizador de la reivindicación 18, en donde el metal de transición es CuF2 y el ligando es 2, 2’, 6, 6’tetrametoxy-4, 4’-bis-[di (3, 5-dimethylphenyl) phosphino]-3, 3’-bipyridine; o un enantiómero del mismo.