Método para convertir trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona utilizando tamices moleculares.

Un método para convertir trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona,

que comprende poner en contactoun compuesto de trans-cis nepetalactona o una mezcla que comprende trans-cis nepetalactona y cis-transnepetalactona, con al menos un tamiz molecular, en donde el compuesto de trans-cis nepetalactona, o la mezclaque comprende trans-cis nepetalactona y cis-trans nepetalactona está contenido en aceite de nébeda (Nepetacataria L.) y el aceite de nébeda se pone en contacto con al menos un tamiz molecular a una temperatura que esmenor o igual que el punto de inflamabilidad del aceite de nébeda.

Método para convertir trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona utilizando tamices moleculares Campo de la invención Esta invención se refiere a un método para convertir trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona.

Antecedentes de la invención La dihidronepetalactona (“DHN”) es un compuesto químico útil que ha puesto de manifiesto que posee una diversidad de propiedades tales como repelencia de insectos [véase, por ejemplo, la publicación de Jafson et al., (J. Chemical Ecology [1983] 9:159-180) , o el documento WO 03/79786 (Hallahan) ]. Puede obtenerse dihidronepetalactona poniendo en contacto nepetalactonas purificadas, o mezclas que comprenden varias nepetalactonas, con hidrógeno, en presencia de un catalizador, como ha sido descrito, por ejemplo, por Regnier et al., [Phytochemistr y (1967) 6:1281-1289]; Waller y Johnson [Proc. Oklahoma Acad. Sci. (1984) 64:49-56]; y la patente de EE.UU. No. 7.067.677 (Manzer) .

Puede usarse aceite de nébeda (planta conocida también como hierba gatera o menta de gato) que contiene una mezcla de estereoisómeros de nepetalactona (que incluyen trans-cis nepetalactona y cis-trans nepetalactona) , como origen de nepetalactona para realizar la reacción de hidrogenación descrita. La hidrogenación de trans-cis nepetalactona a temperaturas altas puede conducir, sin embargo, a la formación de productos finales indeseados tales como el ácido pulegánico. Por tanto, es deseable llevar a cabo la reacción de hidrogenación principalmente sobre el isómero cis-trans y, preferiblemente, sobre el isómero cis-trans solo.

El documento U.S. 06/121.134 describe un método de separación de ZE-nepetalactona y EZ-nepetalactona a partir de aceite de nébeda disolviendo el aceite de nébeda en al menos un disolvente no halogenado, inmiscible con agua, y mezclando esta disolución con una disolución acuosa que comprende al menos una base inorgánica. En presencia de la base acuosa, la ZE-nepetalactona se hidroliza a ácido ZE-nepetálico. La fase acuosa que contiene el ácido ZE-nepetálico puede separarse de la fase orgánica que contiene la EZ-nepetalactona. La fase acuosa, opcionalmente, puede acidificarse después y añadirse a al menos un disolvente orgánico para lactonizar el ácido ZE-nepetálico, en presencia, por ejemplo, de ácido p-toluenosulfónico, a ZE-nepetalactona. Por tanto, este enfoque requiere la hidrólisis de ZE-nepetalactona y puede implicar la regeneración de ZE-nepetalactona partiendo del ácido ZE-nepetálico.

Alternativamente, Liblikas et al., [J. Nat. Prod. (2005) 68:886-890] han utilizado la base 1, 8-diaza-biciclo[5.4.0]undec7-eno para convertir una trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona por calentamiento a reflujo en el seno de xileno, seguido de separación empleando cromatografía líquida. Sakan et al., [Tetrahedron Letters (1965) 6:40974102] han transformado también trans-cis nepetalactona en nepetalactona por calentamiento con carbonato potásico (K2CO3) en el seno de xileno. Enfoques tales como los anteriores se basan en el uso de un disolvente tal como xileno.

Por consiguiente, subsiste la necesidad de un método para convertir trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona, que tenga un mínimo de etapas y que elimine etapas tales como la adición de un disolvente complementario o el uso de una etapa de extracción o regeneración.

Compendio En una realización, esta invención se refiere a un método para convertir trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona por puesta en contacto de un compuesto de trans-cis nepetalactona, o una mezcla que comprende trans-cis nepetalactona y cis-trans nepetalactona, con al menos un tamiz molecular, en donde el compuesto de trans-cis nepetalactona, o la mezcla que comprende trans-cis nepetalactona y cis-trans nepetalactona, está contenida en aceite de nébeda, y el aceite de nébeda se pone en contacto con al menos un tamiza molecular a una temperatura que es menor o igual que el punto de inflamabilidad del aceite de nébeda.

Descripción breve de los dibujos La Figura 1 muestra la distribución de los isómeros trans-cis y cis-trans de nepetalactona después de incubar aceite de nébeda con tamices moleculares.

La Figura 2 muestra la distribución de los isómeros trans-cis y cis-trans de nepetalactona después de incubar aceite de nébeda con tamices moleculares activados a 250ºC, 350ºC o 500ºC.

La Figura 3 muestra el efecto de variación de la cantidad de tamices moleculares sobre la conversión de trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona.

La Figura 4 muestra el efecto de un gas de almacenamiento (aire o nitrógeno) sobre la conversión de trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona La Figura 5 muestra el efecto de reciclado de tamices moleculares sobre la conversión de trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona.

Las Figuras 6 y 7 muestran, cada una, el efecto de diversos tamices moleculares sobre la conversión de trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona.

La Figura 8 expone el pH de diversos tamices moleculares en agua.

La Figura 9 expone el pH de diversos tamices moleculares en agua.

Descripción detallada de la invención Esta invención se refiere a un método para convertir trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona mediante el empleo de tamices moleculares. Para efectuar la conversión se pone en contacto trans-cis nepetalactona, o una 10 mezcla de trans-cis nepetalactona y cis-trans nepetalactona (una “mezcla T.C/C.T”) , con al menos un tamiz molecular, opcionalmente con calentamiento. La trans-cis nepetalactona, o la mezcla T.C/C.T puede obtenerse , por ejemplo, de aceite de nébeda o estar contenida en este ácido, que a su vez puede ser obtenido de la planta Nepeta cataria L. (conocida también como hierba gatera o menta de gato) . La trans-cis nepetalactona, como se trata en la presente memoria, o la mezcla tratada o el aceite de nébeda tratado, que se obtiene de la operación de conversión,

es útil para producir dihidronepetalactona.

El término “nepetalactona” tal como se emplea en esta memoria, se refiere a un compuesto que tiene la fórmula Se conocen cuatro estereoisómeros de nepetalactona existentes en la naturaleza. Tres isómeros comúnmente encontrados en el aceite de nébeda son los isómeros cis-trans, trans-cis y cis-cis, según se expone a continuación.

La cis-trans nepetalactona es un compuesto que tiene la fórmula La trans-cis nepetalactona es un compuesto que tiene la fórmula y la cis-cis nepetalactona es un compuesto que tiene la fórmula La trans-cis nepetalactona, o una mezcla T.C/C.T, como se emplea en el método de esta invención, puede obtenerse de aceite de nébeda o estar contenida en este aceite, que a su vez puede obtenerse de la planta nébeda, Nepeta cataria. El aceite de nébeda puede obtenerse de las plantas Nepeta cataria mediante diversos procedimientos de aislamiento, que incluyen, pero que no están limitados a ellos, destilación en corriente de vapor, 30 extracción con disolventes orgánicos, extracción con disolventes orgánicos con ayuda de microondas, extracción con fluido supercrítico, extracción mecánica y “enfleurage” (extracción inicial en frío con grasas seguido de extracción con disolventes orgánicos) . El aceite puede utilizarse en forma de crudo o las propias nepetalactonas pueden purificarse posteriormente a partir del aceite, por destilación, según se ha descrito, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. No. 60/876.569.

El aceite de nébeda incluye, típicamente, más de un isómero de nepetalactona, y, como se expone en la Tabla 1 que figura más adelante, las concentraciones de los isómeros pueden variar según sea el origen del material vegetal y/o el método de preparación del aceite de nébeda. Esta invención es aplicable a aceites de nébeda que contienen trans-cis nepetalactona en diferentes niveles de contenido, tales como concentraciones mayores que, aproximadamente, 1%, y más particularmente, mayores que, aproximadamente, 10%, 15%, 25% ó 40%, en peso, con respecto al peso total de nepetalactona existente en el aceite.

Cuando se encuentra presente trans-cis nepetalactona en mezcla con cis-trans nepetalactona en niveles sumamente bajos, la trans-cis nepetalactona puede considerarse, esencialmente, como una impureza existente en un compuesto de cis-trans nepetalactona. Todavía, en otras realizaciones, la invención puede aplicarse, asimismo, a la conversión del propio compuesto de trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona mediante el empleo de tamices moleculares Los tamices moleculares adecuados para uso en el método de la presente invención, pueden incluir, en general, un material natural... [Seguir leyendo]

1. Un método para convertir trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona, que comprende poner en contacto un compuesto de trans-cis nepetalactona o una mezcla que comprende trans-cis nepetalactona y cis-trans nepetalactona, con al menos un tamiz molecular, en donde el compuesto de trans-cis nepetalactona, o la mezcla que comprende trans-cis nepetalactona y cis-trans nepetalactona está contenido en aceite de nébeda (Nepeta cataria L.) y el aceite de nébeda se pone en contacto con al menos un tamiz molecular a una temperatura que es menor o igual que el punto de inflamabilidad del aceite de nébeda.

2. Un método según la reivindicación 1, en donde el tamiz molecular tiene un pH en agua de al menos aproximadamente 9.

3. Un método según la reivindicación 1, que comprende, además, una etapa de calentamiento de un tamiz molecular antes de ponerlo en contacto con el compuesto de trans-cis nepetalactona o la mezcla que comprende trans-cis nepetalactona y cis-trans nepetalactona.

4. Un método según la reivindicación 1, en donde al menos aproximadamente 50% en peso del peso del compuesto de trans-cis nepetalactona, o al menos aproximadamente 50% en peso del peso de la trans-cis nepetalactona, con respecto al peso inicial de la trans-cis nepetalactona existente en la mezcla, se convierte en cis-trans nepetalactona 5. Un método según la reivindicación 1, en donde después de conversión en el aceite de nébeda de la trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona, se separa el aceite de nébeda del tamiz molecular y se recupera.

6. Un método según la reivindicación 5, en donde el aceite de nébeda recuperado se hidrogena para producir aceite de nébeda hidrogenado.

7. Un método según la reivindicación 1, en donde una mezcla que comprende trans-cis nepetalactona que ha sido convertida en cis-trans nepetalactona, y trans-cis nepetalactona que no ha sido convertida en cis-trans nepetalactona, se separa de un tamiz molecular y se recupera.

8. Un método según la reivindicación 7. en donde la mezcla recuperada se hidrogena para producir dihidronepetalactona.

9. Un método según la reivindicación 1, en donde se recupera un tamiz molecular y se recicla para su empleo subsiguiente.

10. Un método según la reivindicación 1, en donde el compuesto de trans-cis nepetalactona o la mezcla que comprende trans-cis nepetalactona y cis-trans nepetalactona, proviene de Nepeta cataria.

11. Un método según la reivindicación 1, en donde un compuesto de trans-cis nepetalactona se pone en contacto con un tamiz molecular.

12. Un método según la reivindicación 1, en donde una mezcla que comprende trans-cis nepetalactona y cis-trans nepetalactona se pone en contacto con un tamiz molecular.

13. Un método según la reivindicación 12, en donde (a) después de conversión en el aceite de nébeda de trans-cis nepetalactona en cis-trans nepetalactona, se separa el aceite de nébeda de un tamiz molecular y se recupera, y (b) el aceite de nébeda recuperado se hidrogena para producir aceite de nébeda hidrogenado.

14. Un método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el aceite de nébeda se pone en contacto con al menos un tamiz molecular a una temperatura en el intervalo de 20ºC a 75ºC.

15. Un método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el aceite de nébeda se pone en contacto con al menos un tamiz molecular a una temperatura en el intervalo de 50ºC a 60ºC.