Método de preparación de neramexane.

Método de preparación del 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano o una sal de este farmacéuticamenteaceptable,

que comprende al menos las etapas (i) a (iv):

(i) conversión de la isoforona a 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona;

(ii) conversión de 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona como se obtiene en la etapa (i) al 1-hidroxi-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano;

(iii) conversión del 1-hidroxi-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano como se obtiene en la etapa (ii) al 1-cloroacetamido-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano;

(iv) conversión del 1-cloroacetamido-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano como se obtiene en la etapa (iii) al 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano;

en donde al menos uno de la 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona, el 1-hidroxi-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano, el 1-cloroacetamido- 1,3,3,5,5-pentametilciclohexano, no se somete a una etapa de purificación.

Método de preparación de neramexane Campo de la invención Esta invención se refiere a un método de preparación del 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano (neramexane) o una sal de este farmacéuticamente aceptable. Antecedentes de la invención El 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano (Neramexane) y las sales de este farmacéuticamente aceptables son valiosos agentes para la terapia continua de pacientes que sufren de enfermedades y condiciones tales como tinnitus, y nistagmo.

Los métodos de preparación de estos agentes son conocidos. En un método, la isoforona disponible comercialmente se convierte a Neramexane en una secuencia de reacción que comprende cinco etapas de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (W. Danysz et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 835-843) :

En la primera etapa de la secuencia, la isoforona 1 se convierte a 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona 2, mediante la adición del conjugado CuCl catalizado de yoduro de metilmagnesio.

Danysz revela que el compuesto 2, se ha preparado de acuerdo con el método de referencia [3] (Kharasch) . Esta referencia revela la reacción de la isoforona con bromuro de metilmagnesio con la ciclohexanona correspondiente. Página 2313, columna izquierda, revela "Addition of Isophorone to Methylmagnesium Bromide in the Presence de Cuprous Chloride". El compuesto 2, se caracteriza por el punto de ebullición b.p. a dos presiones diferentes, por el punto de fusión m.p., por el índice de refracción n, por la densidad d, por la polarizabilidad M, i.e. que debe haber sido sometido a una etapa de purificación tal como destilación. Página 2313, columna derecha, revela "The Addition of "Isophorone to Methylmagnesium Bromide in the Presence of Nickelous Chloride", en donde el compuesto diana se aísla mediante destilación fraccionada utilizando una columna Vigreux. En consecuencia, el compuesto 2 como se utiliza por Danysz es un producto purificado.

En la segunda etapa, la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona 2 se convierte a 1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexanol 3, mediante la reacción de Grignard con yoduro de metilmagnesio.

Danysz revela que el compuesto 3 se ha preparado de acuerdo con el método de referencia [4] (Chiurdoglu) . Esta referencia revela la reacción de la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona con bromuro de metilmagnesio con el compuesto 3. Página 377, sección 5, revela que el compuesto diana se ha separado por destilación (punto de ebullición 91 a 92 °C a 22 torr) , i.e. ha sido purificado. En consecuencia, el compuesto 3 como se utiliza por Danysz es un producto purificado.

En la tercera etapa, dicho ciclohexanol 3, se convierte a 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano 6 por cloroacetonitrilo en una reacción de Ritter.

Danysz revela que el compuesto 6, se ha preparado de acuerdo con el método de referencia [6] (Jirgensons) . Esta referencia revela la reacción de Ritter del ciclohexanol con cloroacetonitrilo con la amida respectiva de acuerdo con la etapa (iii) (Esquema en la página 1709, compuesto 1a, compuesto 2a) . De acuerdo con el procedimiento de reacción general, la amida resultante se somete a una destilación de camino corto Kugelrohr, i.e. este se ha sometido a una etapa de purificación (página 1710, columna derecha, primer y segundo párrafo) . En consecuencia, el compuesto 6 como se utiliza por Danysz es un producto purificado.

En la cuarta etapa, la escisión posterior del grupo cloroacetamido en la amida 6 con tiourea, y la acidificación de la amina resultante con ácido clorhídrico en la quinta etapa final de la secuencia de reacción da lugar al Neramexane (1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano) 7, en la forma de su clorhidrato.

El rendimiento completo reportado a través de las cinco etapas de la secuencia de reacción es aproximadamente 50 % en peso.

Objetos de la invención Un objeto de la invención es mejorar una o más de las etapas de reacción individuales de la secuencia de reacción mencionada anteriormente con el fin de proveer un método de preparación del 1-amino-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano o una sal de este farmacéuticamente aceptable que permite una realización ventajosa a una escala industrial económica. Es otro objeto reducir la cantidad de residuos y/o productos químicos no utilizados producidos durante la fabricación de neramexane o una sal de este farmacéuticamente aceptable. Otro objeto es optimizar o mejorar el rendimiento y/o la selectividad y/o la calidad del producto en lo que respecta a neramexane o una sal de este farmacéuticamente aceptable. Dicho método mejorado se puede considerar como un prerrequisito para una fabricación ventajosa de neramexane o una sal de este farmacéuticamente aceptable a una escala industrial económica.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a un método de preparación del 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o una sal de este farmacéuticamente aceptable, que comprende al menos las etapas (i) a (iv) :

(i) conversión de la isoforona a 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona;

(ii) conversión de la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona obtenida en la etapa (i) a 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano;

(iii) conversión del 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano obtenido en la etapa (ii) a 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano;

(iv) conversión del 1-cloracetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano obtenido en la etapa (iii) a 1-amino-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano; en donde al menos uno de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona, 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano, 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, no se somete a una etapa de purificación.

En una modalidad, la conversión en la etapa (i) se realiza, mediante la reacción de la isoforona con un cloruro de metilmagnesio en la presencia de un haluro de cobre (I) y un haluro de litio.

En una modalidad, la conversión en la etapa (ii) se realiza, mediante la reacción de la 3, 3, 5, 5tetrametilciclohexanona con un cloruro de metilmagnesio.

En una modalidad, se realiza la conversión en la etapa (iii) , mediante la reacción del 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano con cloroacetonitrilo en solución ácida.

En una modalidad, se realiza la conversión en la etapa (iv) , mediante la reacción de una mezcla que comprende 1cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, tiourea y agua.

En una modalidad, el método además comprende la etapa (v) :

(v) conversión del 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano como se obtiene en la etapa (iv) a una sal de este farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, se realiza la conversión en la etapa (v) , mediante la reacción del 1-amino-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano con un ácido.

En una modalidad, el ácido es el ácido metanosulfónico.

En una modalidad, el método comprende:

(i) conversión de la isoforona a 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona en la presencia de cloruro de metilmagnesio, yoduro de cobre (I) , cloruro de litio y tetrahidrofurano;

(ii) conversión de la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona como se obtiene en la etapa (i) a 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano en la presencia de cloruro de metilmagnesio y tetrahidrofurano;

(iii) conversión del 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano como se obtiene en la etapa (ii) a 1-cloroacetamido1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en la presencia de cloroacetonitrilo, ácido acético y ácido sulfúrico ;

(iv) conversión del 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano como se obtiene en la etapa (iii) a 1-amino1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en la presencia de tiourea, agua y ácido clorhídrico.

En una modalidad, dicho cloruro de metilmagnesio es libre de cloruro de etilmagnesio.

Inesperadamente se ha descubierto que en la secuencia de reacción que comprende las etapas (i) a (iv) de acuerdo con la invención, se puede omitir la purificación de una o más de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona, 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano, 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, por medio de los métodos de purificación clásicos tales como destilación o recristalización o cromatografía. En consecuencia, uno o más de dichos compuestos como se obtienen en las etapas respectivas (i) a (iii) no se someten a una etapa de purificación y se emplean en una forma no purificada en las respectivas etapas posteriores (ii) a (iv) .

No se puede esperar que mediante el empleo de uno o más de los intermedios no purificados, el compuesto diana,

i.e. Neramexane, o Neramexane en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, se pueda obtener en... [Seguir leyendo]

1. Método de preparación del 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o una sal de este farmacéuticamente aceptable, que comprende al menos las etapas (i) a (iv) :

(i) conversión de la isoforona a 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona;

(ii) conversión de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona como se obtiene en la etapa (i) al 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano;

(iii) conversión del 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano como se obtiene en la etapa (ii) al 1-cloroacetamido1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano;

(iv) conversión del 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano como se obtiene en la etapa (iii) al 1-amino1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano;

en donde al menos uno de la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona, el 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, el 1cloroacetamido- 1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, no se somete a una etapa de purificación.

2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la conversión en la etapa (i) se realiza, mediante la reacción de la isoforona con cloruro de metilmagnesio en la presencia de un haluro de cobre (I) y un haluro de litio.

3. Método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la conversión en la etapa (ii) se realiza, mediante la reacción de la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona con cloruro de metilmagnesio.

4. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la conversión en la etapa (iii) se realiza, mediante la reacción de 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano con cloroacetonitrilo en solución ácida.

5. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la conversión en la etapa (iv) se realiza mediante la reacción de una mezcla que comprende 1-cloracetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, tiourea y agua.

6. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende la etapa (v) :

(v) conversión del 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano como se obtiene en la etapa (iv) a una sal de este farmacéuticamente aceptable;

7. Método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la conversión en la etapa (v) se realiza, mediante la reacción del 1-amino-1, 3, 3, 5, 5- pentametilciclohexano con un ácido.

8. Método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el ácido es el ácido metanosulfónico.

9. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende

(i) conversión de la isoforona a 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona, en la presencia de cloruro de metilmagnesio, yoduro de cobre (I) , cloruro de litio y tetrahidrofurano;

(ii) conversión de la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona obtenida en la etapa (i) a 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano en la presencia de cloruro de metilmagnesio y tetrahidrofurano;

(iii) conversión del 1-hidroxi-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano obtenido en la etapa (ii) a 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano en la presencia de cloroacetonitrilo, ácido acético y ácido sulfúrico ;

(iv) conversión del 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano obtenido en la etapa (iii) a 1-amino-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano en la presencia de tiourea, agua y ácido clorhídrico.

10. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho cloruro de metilmagnesio es libre de cloruro de etilmagnesio.