Metodo de obtención de imágenes cardiacas con el uso de 13C-piruvato hiperpolarizado.

Uso de 13C_piruvalo hiperpolarizado para la fabricadón de un medio de obtención de imágenes por RM parasu uso en un método para evaluar la viabilidad de tejido miocárdico,

en el que dicho método comprende:

(8) adquirir imágenes de 13C-RM directas de 13C-plruvalo y sus metabolitos que contienen 13C alsnioa,lactato y bicarbonato, a partir de un sujeto al que se le administra previamente diCho medio deobtención de imágenes; y

(b) opcionalmente, correlacionar la senal de 13e de un melabo1ilo con la senal de Ile de cualquier otrometa bolito detectado para obtener un contraste basado en la diferencia en la inlensidad de sel'lal dedos, preferiblemente tres, lo mils preferiblemente cuatro 13C-metabolilos.

Método de oblenclón de Imágenes cardiacas con el uso de 13C-piruvato hiperpolarizado.

la Invención se refiere a la reivindicación 1.

La obtendón de imégenes por resonancia magnética (RM) (IRM) es una técrlica de obtención de imágenes que se ha vuelto partiaJlannente atractiva para médicos ya que permite obtener imágenes del cuerpo de un paciente o partes del mismo de un modo no invaslvo y sin exponer al paciente y al personal m6dico a radiación potencialmente danina tal como rayos X. Debido a sus imágenes de atta calidad, la IRM es la técnica de obtención de Imágenes favorable de órganos y tejidos blandos, tales como por ejemplo el corazón.

Las enfermedades y lesiones relacionadas con Isquemia en el corazón representan la mayorta de las muertes en los paises occidentales. La Isquemia miocárdica es un estado grave y sólo una réplda Identificación y localización temprana de la isquemia mlocérdica puede prevenIr que el paciente padezca danos mlocardicos irreversibles.

El tejido cardiaco, como otro tejida metabólicamente activo, es particularmente vulnerable a lesiones isquémlcas. La fase Inicial del infarto de miocardio agudo esté asociada en general con una pérdida de la función contráctil normal, que se manifiesta por si misma como disclnesla regional. Esto puede deberse a una disminución abrupta en la presión de perfusión coronaria, lo que induce un estado de hibernación aguda, y al rápido cese del transporte de Iones transmembrana normal. la reperfusión del miocardio isquémico antes de la aparidón de la lesión Irrevel$ible puede conducir a un retorno rápido o retardado (aturdimiento) a la función y el metabolismo cardiaco normales.

la obtenciÓn de imágenes por resonancia magnética se ha establecido como una técnica de obtendón de imágenes cardiacas útil. Aunque las técnicas de RM que usan obtención de Imágenes de eco de espln pueden mostrar la anatomla del corazÓn, es necesario el uso de agentes de contraste para la detección de infarto e Isquemia miocárdicos. Una clase de agentes de contraste de RM son agentes de contraste paramagnéticos, que comP'"enden un iÓn de metal paramagnético, en forma de una salo en un complejo con un resto quelante/complejante.

El agente de contraste paramagnético GdOTPA (MagnevistTU) se ha sometido a pruebas drnicas para su uso en la obtención de imágenes del miocardio. Aunque se ha mostrado que este complejo metéllco mejora la identificación de Infartos de miocardio agudos en imágenes de RM en animales y seres humanos, su uso dlnlco en la obtendón de Imágenes del miocardio es limitado debido a su rápida excreción y distribución dentro del espado del fluido extracelular.

Se ha usado M, y2*, un IÓn de metal paramagnético. como agente de contraste para su uso en la obtenciÓn de Il1'Iégenes por RM del miocardio. Compite con Ca2 + por la entrada en el miocardio en contracción a través de canales de Ca2* lentos, dando como resultado un acortamiento significativo del tiempo de relajación T~ y por tanto un aumento de la Intensidad de senal en tejido mlocárdico normal. El flujo de entrada total de Mn * por unidad de tiempo se eleva durante el aumento de la frecuencia cardiaca y la fuerza de contracciÓn. Sin embargo, en miocardIo lsquémico. se capta mucho menos Mnz+ debIdo a la reducdón en el flujo de sangre y la disminución en la contractilidad. Por tanto. puede detectarse miocardio isquémico y distinguirse del tejido miocárdico normal mediante obtenciÓn de imágenes por RM usando Mn2+ paramagnético como agente de contraste.

Sin embargo, el uso de Mn2* tiene determinadas desvernjas. El uso de sales de manganeso, por ejemplo MnCb. está asociado con un riesgo de seguridad debido a la toxicidad cardiaca de estas sales (véase por ejemplo Hu el 8 (. Magn. Res. in Medicine 46. (2001) , 884-890) . Se han hecho intentos para compensar los etedos tóxicos de las sales de manganeso o bien anadiendo sales de calcio o bien administrando las sajes en forma de una infusión lenta. La desventaja de usar caldo en 18 formulaciÓn de agente de contraste es que compite con el manganeso por la entrada en los miocitos a través de los canales de calcio. Esto puede conducir a una reducción de la eficacia y a una necesidad posterior de Inyectar dosis superiores del agente de contraste para compensar este efecto.

El documento WO-A-99101162 describe un método de detecciÓn de isquemia miocérdica usando complejos de manganeso en combinación con generación de Il1'Iégenes rápida. Se dice que el procedimiento de obtención de imágenes se lleva a cabo convenientemente en el plazo de un periodo de desde 3 hasta 6 horas tras la Inyección. Aunque este método parece no estar asociado con problemas de toxicidad, la obtención de resultados a partir del procedimiento de obtención de imágenes se retrasa por el periodo de tiempo relativamente largo entre la administración del agente de contraste y el comienzo del procedimiento de obtención de imágenes. Esto da como resultado el retraso del tratamiento posiblemente necesario.

El documento WO 20041054623 describe un método para identificar áreas que padecen Isquemia miocárdica usando determinados complejos de manganeso. Un régimen de estrés flslco y/o farmacéutico es parte de este método ya que aumenta la diferencia de contraste entre miocardio normal e isquémico y permite por tanto el uso de dosis Inferiores de agente de contraste. Sin embargo, un régimen de estrés genera tensión fisiológica adicional en el paciente.

Por tanto, es necesario un agente que va a usarse en un método de obtención de imágenes por RM que permita la distinción entre tejido miocárdico isquémico y tejido miocárdico normal permitiendo por tanto la evaluaciÓn de la viabilidad de dicho tejido a nivel celular. El agente debe tener además un perfil de seguridad favorable. es decir, no mostrar ningun efecto secundario tóxico a dosis ellnlcas. Además, hay una necesidad de un método de obtención de imágenes por RM que permita la evaluación rápida y fácil de la viabilidad del tejido miocárdico sin generar estrés adicional para el paciente y sin retrasar el comienzo de las medidas de tratamiento.

PNAS, 2 de septiembre de 2003, vol. 100, n.o 18, 10435-10439, da a conocer sustancias endógenas marcadas con 13C hiperpcMarizadas por ONP que van a usarse en métodos de obtención de imagenes por RM. Sugiere usar 13C_ acetato como trazador del consumo de oxigeno rnioc:8rdico regional.

Goutd P: ·C-13 MR tracers show potential lor functional diagnostics-, junio de 2004, XPOO2363324, se refiere a un estudio en ratas usando plruvato hiperpolarizado que ha revelado un papel prometedor para la obtención de imagenes de C-13 en la evaluación de la viabilidad tisular. Menciona que el pirwato se metaboliza para dar alanina y lactato en los músculos del cuerpo y que la tasa metabólica global y la proporción de cada meta bolito fonnado pueden indicar si el tejido está sano, enfermo o es canceroso. Sin embargo, la descripción no menciona que el piruvato se metaboJice para dar bicarbonato y que la cantidad de bicarbonato formada pueda indicar si el tejido cardiaco está sano, en liesgo o muerto.

El documento WO-A·99135508 da a conocer un método de investigación por RM de un paciente usando una disolución hiperpolartzada de un agente de T, atto como agente de obtención de imágenes por RM. El término -hiperpolatizac16n" significa potenciar la polarización nudear de nUcleos activos de RMN presentes en el agente de TI allo, es decir, nUcleos con espln nuclear distinto de cero, preferiblemente núcleos de '3C o 15N. Con la potenciadón de la polarización nuclear de núcleos activos de RMN, la diferencia en la población entre estados de espln nuclear excitado y fundamental de estos nUdeos aumenta significativamente y de ese modo la intensidad de la sel'lal de RM se amplifica en un factor de cien y más. Cuando se usa un agente de TI alto enriquecido en 13C '110 15N hipe~larizado, n° habrá esencialmente inteñerencias de las sel'lales de fondo ya que la abundancia natural de 13C yfo 1 N es insignificante y por tanto el contraste de imágenes será ventajosamente alto. Se dan a conocer una variedad de posibles agentes de T, atto adecuados para hlperpolarización y posterior uso como agentes de obtención de imágenes por RM incluyendo pero sin limitarse a compuestos endógenos y no endógenos tales como acetato, piruvato, oxalato o gluconato, azúcares tales como glucosa o fructosa, urea, amidas, aminoácidos tales como glutamato, glicina, clsteína o aspartato, nucleótidos, vitaminas tales como ácido ascórbico, derivados de penicilina y sulfonamidas. Se establece además que productos intermedios en cidos metabólicos normales tales como el cido del ácido cltrico como ácido... [Seguir leyendo]

, . Uso de 13C_piruvalo hiperpolarizado para la fabricadón de un medio de obtención de imágenes por RM para su uso en un método para evaluar la viabilidad de tejido miocárdico, en el que dicho método comprende:

(8) adquirir imágenes d.

13. RM directas d.

13. plruvalo y sus metabolitos que contienen 13C alsnioa, lactato y bicarbonato, a partir de un sujeto al que se le administra previamente diCho medio de obtención de imágenes; y

(b) opcionalmente, correlacionar la senal de 13e de un melabo1ilo con la senal de Ile de cualquier otro meta bolito detectado para obtener un contraste basado en la diferencia en la inlensidad de sel'lal de dos, preferiblemente tres, lo mils preferiblemente cuatr.

13. metabolilos.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la etapa b) de dicho método es obligatoria.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que la etapa b) de dicho método comprende además corregir la senal de lactato para la cantidad de bicarbonato para obtener una imagen de lactato con respecto a bicarbonato ponderada.

4. Uso según la reivindicación 3. en el que la sel\al de lactato se corrige para la cantidad de bicarbonato:

-normalizando las imagenes tanto de lactato como de bicarbonato al valor máximo en cada imagen individual; y -multiplicando la imagen de lactato normalizada por la imagen de bicarbonato invertida.

S. Uso según la reivindicación 1. en el que el 13C_piruvato hiperpolarizado se obtiene hiperpolanzando 13eacido pirOvico y/o 13C_piruvato mediante el método de DNP.

6. Uso según las reivindicaciones 1, en el que el medio de obtención de imágenes comprende además uno o más tampones seleccionados del grupo que consiste en (KH2POJNa2HPO.d. ACES. PIPES, imidazollHCI. BES, MOPS, HEPES, TES, TRIS, HEPPS y TRICIN.

7. Uso según la reivindicación 1, en el que se usan secuencias de obtención de imágenes, 9ue hacen uSO de múltiples ecos para codificar la infOlTll8ción de frecuencia, para adquirir las imágenes de 3C directas en la etapa a) .

8. Uso según la reivindicación 1. en el que las imágenes de 13C directas en la etapa a) se adquieren a menos de 400 s tras la administración del medio de obtención de imágenes.

9. Uso segUn la reivindicación 1, en el que se adquieren además una o más imágenes de protón con o sin un agente de contraste de IRM de protón o en el que se adquieren además una o más imágenes de 13C con un agente de contraste d.

13. RM hiperpolarizado para obtener infonnación anatómica y/o de perfusión.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que se adquieren además imágenes de protón con o sin un agente de contraste de IRM de protón para determinar la perfusión relativa en el miocardio.

11. Uso según la reivindicación 9. en el que se adquieren además imágenes de 13C usando un agente de contraste d.

13. RM hiperpolarizado no melabolizado para determinar la perfusión cuantitativa en el miocardio.

12. Uso según la reivindicación 9. en el que se adquIeren además Imágenes de 13e usando 13C_plruvato hiperpolarizado para determinar la perfusión cuantitativa en el miocardio.

13. Uso según la reivindicación 1, en el que el medio de obtención de imágenes que comprend.

13. piruvato se administra repetidamente.

14. Uso según la reivindicación 1. en el que dicho método es para distinguir entre tejido miocárdico viable, datlado y no viable.

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