Método de control de la terapia de pacientes con insuficiencia cardíaca a base de la determinación de valores umbrales de péptidos vasoactivos.

Método de control del tratamiento terapéutico de un paciente con insuficiencia cardíaca,

en el que tras el comienzo de un tratamiento terapéutico se efectúa in vitro en una muestra de sangre total, de suero o de plasma del paciente mediante un inmunoensayo un seguimiento de la variación de la concentración medida antes del comienzo de la terapia de al menos dos de los péptidos vasoactivos adrenomedulina (ADM), endotelina-1 (ET-1) y/o vasopresina (AVP), medida como liberación de los péptidos vasoactivos mencionados, en donde para la medición se aplica un ensayo que determina la concentración de un copéptido inactivo que es formado a partir del mismo precursor propéptido como el péptido vasoactivo a determinar, y en donde en caso de una ausente o insuficiente disminución de la concentración mencionada se consideran insatisfactorias las medidas terapéuticas y se varían las medidas terapéuticas, mientras que en caso de darse una suficiente disminución de la concentración mencionada se considera que la terapia es exitosa, en donde

(I) la concentración de ADM se determina con ayuda de un inmunoensayo en sándwich que permite la determinación de la concentración de MR-proADM, y hay una insuficiente disminución de las concentraciones cuando la concentración de MR-proADM determinada en la adicional medición está situada por encima de un valor de 0,6 nmoles/l,

(II) la concentración de ET-1 se determina con ayuda de un inmunoensayo en sándwich que permite la determinación de la concentración de CT-proET-1, y hay una insuficiente disminución de las concentraciones cuando la concentración de CT-proET-1 determinada en la adicional medición está situada por encima de un valor de 70 pmoles/l, y

(III) la concentración de AVP se determina con ayuda de inmuno ensayo en sándwich que permite la determinación de la concentración de CT-proAVP, y hay una insuficiente disminución de las concentraciones cuando la concentración de CT-proAVP determinada en la adicional medición está situada por encima de un valor de 13 pmoles/l.

Método de control de la terapia de pacientes con insuficiencia cardíaca a base de la determinación de valores umbrales de péptidos vasoactivos [0001] La presente invención se refiere a una nueva aplicación de un método diagnóstico in vitro para la determinación de determinados péptidos endógenos vasoactivos (que actúan en los vasos; vasotropos) en muestras de sangre para el control de la terapia de pacientes con insuficiencia cardíaca, en donde el éxito o el fracaso de intervenciones terapéuticas se evalúa en virtud de la variación de las concentraciones mensurables de tales péptidos.

Se habla de insuficiencia cardíaca (en inglés heart failure, HF; cardiac insufficiency) cuando el corazón ya no está en condiciones de alimentar al cuerpo suficientemente con sangre y por ende también con oxígeno. La insuficiencia cardíaca (debilidad de la potencia cardíaca) no es una enfermedad en sí, sino un cuadro morboso con distintas causas y varios síntomas característicos. Para la más precisa caracterización de las distintas formas de la insuficiencia cardíaca según el sitio de la afección, la clase de los síntomas o la clase de desarrollo de la enfermedad se usan distintos conceptos, de los cuales son dignos de mención en particular la insuficiencia cardíaca derecha o izquierda (según esté afectado el corazón derecho o el corazón izquierdo; left ventricular insufficiency and rightsided heart failure respectively) , la insuficiencia cardíaca global (casos avanzados y/o cuando están primariamente afectadas ambas cámaras cardíacas; global heart failure) , la insuficiencia cardíaca sistólica (el músculo cardíaco ya no está en condiciones de bombear enérgicamente; systolic heart failure) , la insuficiencia cardíaca diastólica (el músculo cardíaco ya no puede distenderse y llenarse con sangre correctamente; diastolic heart failure) , el fallo anterógrado y retrógrado (insuficiente potencia de expulsión de sangre o retención de la sangre antes del corazón; forward heart failure and backward heart failure respectively) , la insuficiencia congestiva (descompensada insuficiencia del corazón derecho; congestive heart failure, CHF) , la insuficiencia cardíaca crónica (los síntomas se desarrollan lentamente a lo largo de periodos de tiempo que van desde unos meses hasta unos años; y es posible en todo momento un repentino empeoramiento agudo; chronic heart failure) y la insuficiencia cardíaca aguda (aparición de la insuficiencia cardíaca en cosa de minutos u horas, p. ej. después de un infarto del miocardio; acute heart failure) .

La insuficiencia cardíaca es en el 70% de los casos causada por un débil bombeo del miocardio debido a una enfermedad cardíaca coronaria. La misma afecta ante todo a la población de edad avanzada.

Las medidas diagnósticas que clásicamente se adoptan para la detección de una insuficiencia cardíaca son los exámenes corporales del corazón y del pulmón y para la detección de edemas, el electrocardiograma (también como electrocardiograma de esfuerzo y/o de largo plazo) , la medición de la presión sanguínea, los exámenes por ultrasonidos así como dado el caso los exámenes por rayos X, los análisis de laboratorio, las pruebas de la función pulmonar y la determinación de la saturación con oxígeno de la sangre. Según el hallazgo clínico y diagnóstico los potenciales pacientes de insuficiencia cardíaca y los pacientes con insuficiencia cardíaca que ya han enfermado son clasificados en cuatro grupos, y concretamente según las recomendaciones de la New York Heart Association (NYHA) son clasificados según los cuatro así llamados grados I a IV de la NYHA.

Para la clasificación según los distintos grados de la NYHA rige lo siguiente: NYHA I = sin molestias NYHA II = molestias al realizar un considerable esfuerzo corporal (como p. ej. disnea tras haber subido las escaleras de 3 pisos o al subir rápidamente una cuesta) NYHA III = molestias al realizar un ligero esfuerzo corporal (como p. ej. disnea tras haber subido las escaleras de 1 piso, al subir lentamente una cuesta o al caminar rápido en plano) NYHA IV = molestias ya en reposo, que aumentan al someterse a un ligero esfuerzo corporal.

Más recientemente se ha venido recurriendo con fines diagnósticos y prognósticos cada vez más también a la medición de péptidos vasoactivos endógenos cuyas concentraciones en presencia de insuficiencia cardíaca están modificadas de manera característica frente a personas sanas de control (los así llamados marcadores cardiovasculares; véase también (1) ) . A este respecto hay que mencionar en primera línea a los péptidos natriuréticos (ANP, BNP, CNP) , así como además a los péptidos vasoactivos adrenomedulina (ADM) , endotelina-1 (ET-1) y vasopresina (arginina-vasopresina; AVP) , de cuya determinación se trata en la presente solicitud. La liberación de los tres péptidos que se han mencionado en último lugar fue por primera vez mensurable de manera sencilla y válida con ayuda de ensayos de nuevo desarrollo de la Solicitante que se aclararán más detalladamente más adelante. Se ha puesto con ello de manifiesto que las altas concentraciones de AMP, ET-1 y AVP proporcionan claras indicaciones de una mala prognosis o de un desenlace probablemente fatal de la enfermedad.

A la terapia básica de una insuficiencia cardíaca crónica diagnosticada pertenece hoy en día ante todo un tratamiento con inhibidores de la ACE (ACE = enzima convertidora de la angiotensina) , betabloqueadores y en particular diuréticos (sustancias diuréticas) . Como otros terapéuticos que se aplican en la insuficiencia cardíaca son dignos de mención los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARB) , los diluyentes de la sangre, los bloqueadores de los canales del calcio, los preparados de digitalis (glicósidos de digitalis tales como p. ej. digitoxina, digoxina y derivados semisintéticos obtenidos de las mismas) , los vasodilatadores y la adopción de medidas tales como el incremento de la aportación de potasio. En casos severos (NYHA IV) se emplean los así llamados diuréticos intravenosos, así como, con menor frecuencia, preparados tales como dobutamina, dopamina, milrinona, nesiritida, nitroglicerina o nitroprusida. En severas formas evolutivas crónicas o agudas con amenaza de complicaciones tales como un edema pulmonar o un shock cardiogénico, debido a la crítica prognosis los pacientes deben ser tratados con medicación intensiva.

Una gran parte de los pacientes tratados en el sentido que se ha indicado anteriormente reacciona a las terapias estándar sin embargo tan sólo subóptimamente, con la consecuencia de la aparición de “sucesos” tales como la rehospitalización debido a fuertes síntomas (disnea, colapso circulatorio) o la muerte. Hasta la fecha es posible tan sólo con dificultad detectar el éxito o el fracaso de una estrategia terapéutica elegida tan precozmente como para que las medidas terapéuticas puedan ser dado el caso modificadas con antelación en el sentido de un cambio de terapia, antes de que lleguen a producirse los “sucesos” anteriormente mencionados debido a una ineficacia de las medidas terapéuticas elegidas con preferencia.

Por (6) es ciertamente sabido que en marcadores neuroendocrinos, entre los cuales se mencionan también los péptidos activos vasopresina y endotelina, los niveles en plasma pueden estar incrementados en caso de fallo cardíaco, llegando por cierto el autor a la conclusión de que la vasopresina no tiene valor prognóstico. Para la endotelina faltan datos concretos. El autor no entra la problemática de una reproducible y fiable determinación de la concentración de péptidos activos en muestras de suero, plasma o sangre de pacientes.

En (7) se menciona que existe la expectativa de poder usar fragmentos estables de la proendotelina-1 como dianas diagnósticas también para controlar la medidas terapéuticas. Sin embargo faltan datos concretos acerca del tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca.

El BNP fue y es puesto a prueba para un uso para el control de la terapia, pero hasta la fecha no con un éxito convincente (5) . La finalidad de la presente invención es por consiguiente la de poner a disposición del médico nuevas posibilidades diagnósticas que proporcionen claras y lo más precoces posible indicaciones del éxito de las medidas terapéuticas elegidas para el tratamiento de una insuficiencia cardíaca.

Las mencionadas “indicaciones” deberían ser además obtenibles en forma de claros resultados de medición en forma numérica que reflejen directamente el relevante estado de un paciente y por los que el médico pueda orientarse directamente, de forma tal que pueda perseguirse un “ajuste del paciente”... [Seguir leyendo]

1. Método de control del tratamiento terapéutico de un paciente con insuficiencia cardíaca, en el que tras el comienzo de un tratamiento terapéutico se efectúa in vitro en una muestra de sangre total, de suero o de plasma del paciente mediante un inmunoensayo un seguimiento de la variación de la concentración medida antes del comienzo de la terapia de al menos dos de los péptidos vasoactivos adrenomedulina (ADM) , endotelina-1 (ET-1) y/o vasopresina (AVP) , medida como liberación de los péptidos vasoactivos mencionados, en donde para la medición se aplica un ensayo que determina la concentración de un copéptido inactivo que es formado a partir del mismo precursor propéptido como el péptido vasoactivo a determinar, y en donde en caso de una ausente o insuficiente disminución de la concentración mencionada se consideran insatisfactorias las medidas terapéuticas y se varían las medidas terapéuticas, mientras que en caso de darse una suficiente disminución de la concentración mencionada se considera que la terapia es exitosa, en donde

(I) la concentración de ADM se determina con ayuda de un inmunoensayo en sándwich que permite la determinación de la concentración de MR-proADM, y hay una insuficiente disminución de las concentraciones cuando la concentración de MR-proADM determinada en la adicional medición está situada por encima de un valor de 0, 6 nmoles/l,

(II) la concentración de ET-1 se determina con ayuda de un inmunoensayo en sándwich que permite la determinación de la concentración de CT-proET-1, y hay una insuficiente disminución de las concentraciones cuando la concentración de CT-proET-1 determinada en la adicional medición está situada por encima de un valor de 70 pmoles/l, y

(III) la concentración de AVP se determina con ayuda de inmunoensayo en sándwich que permite la determinación de la concentración de CT-proAVP, y hay una insuficiente disminución de las concentraciones cuando la concentración de CT-proAVP determinada en la adicional medición está situada por encima de un valor de 13 pmoles/l.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la concentración de al menos dos de los péptidos vasoactivos mencionados en la sangre del paciente se determina directamente antes del comienzo de la terapia, y entonces y dentro de un espacio de tiempo de 3 a 10 días, y preferiblemente tras 4 días, se efectúa una adicional medición de la concentración de los péptidos vasoactivos determinados antes del comienzo de la terapia.

3. Método según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por el hecho de que la disminución se considera suficiente y la terapia se considera exitosa cuando el valor de concentración determinado en la adicional medición para dos de los péptidos vasoactivos o para los tres péptidos vasoactivos está situado por debajo de los valores que se indican en la reivindicación 1 para el respectivo péptido vasoactivo.

4. Método según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que la determinación multiparamétrica se efectúa como determinación simultánea mediante un dispositivo de medición que utiliza la tecnología de chips o bien se efectúa mediante un dispositivo de medición inmunocromatográfica que indica claramente que no se ha llegado a los valores o límites superiores para las gamas de valores normales para el respectivo péptido vasoactivo.

5. Método según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que la determinación y evaluación del complejo resultado de medición de una determinación multiparamétrica se efectúa con ayuda de un programa informático.