Lixisenatide como terapia complementaria a insulina glargina y metformina para tratar diabetes de tipo 2.
Una combinación para usar en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2,
comprendiendo la combinación:
(a) desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable,
(b) insulina glargina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable, y
(c) metformina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09175877.
Solicitante: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: BRUNINGSTRASSE 50 65929 FRANKFURT AM MAIN ALEMANIA.
Inventor/es: SILVESTRE,LOUISE, SOUHAMI,ELISABETH, WEI,XIAODAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/155 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidinas ( ), p. ej. Guanidina (H 2 N—C(=NH)—NH 2 ), isourea (HN=C(OH)NH 2 ), isotiourea (HN=C(SH)—NH 2 ).
- A61K38/26 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Glucagón.
- A61K38/28 A61K 38/00 […] › Insulinas.
- A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
PDF original: ES-2398012_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Lixisenatide como terapia complementaria a insulina glargina y metformina para tratar diabetes de tipo 2
El objeto de la presente invención es una combinación para usar en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo la combinación
(a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable,
(b) insulina glargina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable, y
(c) metformina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable.
La metformina es un agente hipoglicémico biguanida usado en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 que no responde a la modificación dietética. La metformina mejora el control glicérico aumentando la sensibilidad a la insulina. La metformina se administra normalmente por vía oral.
La insulina es un polipéptido que tiene 51 residuos de aminoácidos. La insulina consiste en la cadena A que tiene 21 residuos de aminoácidos y la cadena B que tiene 30 residuos de aminoácidos. Las cadenas se unen por 2 puentes disulfuro. Se han usado formulaciones de insulina durante largo tiempo para terapia de diabetes mellitus tipo 1 y 2. Recientemente se han usado derivados de insulina y análogos de insulina.
Sin embargo, el control de la diabetes mellitus tipo 2 por la metformina e insulina puede ser insuficiente. Así, en estos pacientes se pueden requerir medidas adicionales para controlar la diabetes mellitus tipo 2.
Un primer aspecto de la presente invención es una combinación para usar en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 que comprende
(a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatide) o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable,
(b) insulina glargina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable, y
(c) metformina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de (a) , (b) y (c) se pueden administrar a un sujeto en necesidad de ello, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico.
El compuesto desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatide) es un derivado de Exendin-4. AVE0010 se describe como la SEC. de NO. ID.: 93 en el documento WO 01/04156:
Las exendinas son un grupo de péptidos que pueden bajar la concentración de glucosa en sangre. El análogo de Exendin AVE0010 se caracteriza por truncamiento, en la región C-terminal, de la secuencia de Exendin-4 nativa. AVE0010 comprende seis residuos de lisina C-terminales no presentes en Exendin-4.
En el contexto de la presente invención, AVE0010 incluye sus sales farmacéuticamente aceptables. El profesional conoce sales de AVE0010 farmacéuticamente aceptables. Una sal preferida, farmacéuticamente aceptable, de AVE0010 usada en la presente invención es acetato.
AVE0010 (desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2) o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable se puede administrar por vía parenteral, por ejemplo por inyección subcutánea. Se conocen dispositivos de inyección adecuados, por ejemplo las llamadas “plumas” que comprenden un cartucho que contiene el ingrediente activo, y una aguja de inyección. AVE0010 o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable se puede administrar en una cantidad adecuada, por ejemplo en una cantidad en el intervalo de 10 a 15 !g por dosis o 15 a 20 !g por dosis una vez al día (titulación progresiva de 10 a 15 y a 20 !g/día. 20 !g es la dosis de mantenimiento eficaz) .
En la presente invención, AVE0010 o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable se puede administrar en una dosis diaria en el intervalo de 10 a 15 !g o en el intervalo de 15 a 20 !g (titulación progresiva de 10 a 15 y a 20 !g/día. 20 !g es la dosis de mantenimiento eficaz) . AVE0010 o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable se puede administrar por una inyección diaria.
La insulina glargina (Lantus) es insulina Gly (A21) -Arg (B31) -Arg (B32) humana. En el contexto de la presente invención, la insulina glargina incluye sus sales farmacéuticamente aceptables.
La insulina glargina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable se puede administrar por inyección (por inyección subcutánea) . Se conocen dispositivos de inyección adecuados, por ejemplo las llamadas “plumas” que comprenden un cartucho que contiene el ingrediente activo, y una aguja de inyección. La insulina glargina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable se puede administrar en una cantidad adecuada, por ejemplo en una cantidad de al menos 10 unidades por día (la dosis inicial es 10 unidades; 80 unidades es la máxima dosis posible con la pluma con 1 inyección) .
En la presente invención, la insulina glargina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable se puede administrar en una dosis diaria de al menos 10 unidades. La insulina glargina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable se puede administrar por una inyección diaria.
En la presente invención, AVE0010 o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable se puede proporcionar en una composición líquida. El profesional conoce composiciones líquidas de AVE0010 adecuadas para administración subcutánea.
En la presente invención, la insulina glargina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable se puede proporcionar en una composición líquida. El profesional conoce composiciones líquidas de insulina glargina adecuadas para administración subcutánea.
Una composición líquida usada aquí puede tener un pH ácido o un pH fisiológico. Un pH ácido está preferiblemente en el intervalo de pH 1-6, 8, pH 3, 5-6, 8, ó pH 3, 5-5. Un pH fisiológico está preferiblemente en el intervalo de pH 2, 58, 5, pH 4, 0 a 8, 5, ó pH 6, 0 a 8, 5. El pH se puede ajustar con un ácido diluido farmacéuticamente aceptable (típicamente HCl) o una base diluida farmacéuticamente aceptable (típicamente NaOH) .
El pH preferido está en el intervalo de pH 3, 5 a 5, 0.
La composición líquida puede contener un tampón, tal como un fosfato, un citrato, un acetato. Preferiblemente, puede contener un tampón acetato, en cantidades de hasta 5 !g/mL, hasta 4 !g/mL o hasta 2 !g/mL.
La composición líquida usada aquí puede comprender un agente de conservación adecuado. Un agente de conservación adecuado se puede seleccionar de fenol, m-cresol, alcohol bencílico y éster de ácido p-hidroxibenzoico. Un agente de conservación preferido es m-cresol. Sin embargo, la composición líquida preferida no contiene un agente de conservación.
La composición líquida usada aquí puede comprender un agente de tonicidad. Un agente de tonicidad adecuado se puede seleccionar de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol, glucosa, NaCl, compuestos que contienen calcio o magnesio tales como CaCl2. La concentración de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol y glucosa puede estar en el intervalo de 100
– 250 mM. La concentración de NaCl puede ser hasta 150 mM. Un agente de tonicidad preferido es glicerol.
Además, la composición líquida puede contener L-metionina desde 0, 5 !g/mL hasta 20 !g/mL, preferiblemente desde 1 !g/mL hasta 5 !g/mL. Preferiblemente contiene L-metionina.
Metformina es el nombre internacional no patentado de 1, 1-dimetilbiguanida (CAS Número 657-24-9) . En la presente invención, el término “metformina” incluye cualquier sal suya farmacéuticamente aceptable.
En la presente invención se puede administrar metformina oralmente. El profesional conoce formulaciones de metformina adecuadas para el tratamiento de la diabetes tipo 2 por administración oral. Se puede administrar metformina en una dosis de al menos 1, 5 g/día. Para administración oral, se puede formular metformina en una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido o píldora.
En la presente invención se administra desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable en una terapia complementaria a la administración de metformina e insulina glargina.
En la presente invención, los términos “complementario”, “tratamiento complementario” y “terapia complementaria” se refieren al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 con metformina, insulina glargina y AVE0010. Se puede administrar metformina, insulina glargina y AVE0010 en un intervalo de tiempo de 24 h. La metformina, insulina glargina y AVE0010 se pueden administrar cada uno en una dosificación de una vez al día. La metformina se puede administrar por una vía de administración diferente a la de la insulina glargina y AVE0010. La metformina se puede administrar oralmente, mientras que AVE0010 y la insulina glargina se pueden administrar subcutáneamente.
El sujeto a ser tratado por la combinación de la presente invención puede tener una concentración de glucosa en plasma, en ayunas, de... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una combinación para usar en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo la combinación:
(a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable,
(b) insulina glargina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable, y
(c) metformina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable.
2. La combinación para usar según la reivindicación 1, donde desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable se administra subcutáneamente.
3. La combinación para usar según la reivindicación 1 ó 2, donde la insulina glargina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable se administra subcutáneamente.
4. La combinación para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la metformina se administra oralmente.
5. La combinación para usar según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable se administra en una terapia complementaria a la administración de metformina e insulina glargina.
6. La combinación para usar según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el sujeto a ser tratado es un sujeto adulto.
7. La combinación para usar según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente con metformina e insulina solamente.
8. La combinación para usar según la reivindicación 7 donde el tratamiento durante tres meses con una dosis de al menos 1, 5 g/día de metformina y de al menos 10 unidades/día de insulina solamente, no controla adecuadamente la diabetes mellitus tipo 2.
9. La combinación para usar según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el sujeto a ser tratado tiene un valor de HbA1c en el intervalo de 7% a 10% o/y una concentración de glucosa en plasma, en ayunas, de al menos 7 mmoles/L o/y glucosa en plasma 2 horas posprandial de al menos 11, 1 mmol/L.
10. Una combinación farmacéutica que comprende
(a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable,
(b) insulina glargina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable, y
(c) metformina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable.
11. La combinación de la reivindicación 10, donde la combinación es para uso en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2.
12. Uso de una combinación de
(a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable,
(b) insulina glargina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable, y
(c) metformina o/y una sal suya farmacéuticamente aceptable, para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2.
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