PROCEDIMIENTO PARA LA SÍNTESIS DE DERIVADOS 3-ARILBENZOFURANOS.

Procedimiento para la síntesis de derivados 3-arilbenzofuranos.

La presente invención se refiere a un procedimiento que concierne a la transformación catalítica, a través de una reacción de ciclación intramolecular de 2-hidroxiarilcetonas de fórmula general (II) en compuestos 3-arilbenzofuranos de fórmula general (I), por medio de un compuesto de cobre y un derivado de quinolina utilizando un disolvente de naturaleza amídica y en presencia de oxígeno.

Procedimiento para la síntesis de derivados 3-arilbenzofuranos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se encuadra dentro del campo de la síntesis química relacionada con el sector químico y/o farmacéutico. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento que concierne a la transformación, a través de una reacción de ciclación intramolecular de hidroxiarilcetonas en 3-arilbenzofuranos, por medio de un compuesto de cobre y un derivado de quinolina utilizando un disolvente de naturaleza amídica y en presencia de oxígeno.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los 3-arilbenzofuranos son estructuras interesantes debido a su presencia en el esqueleto de diversas clases de heterociclos naturales, fármacos y moléculas biológicas activas [Kim, I; Lee, S. H.; Lee, S. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6579; Okamoto Y.; Ojika M.; Suzuki S.; Murakami M.; Sakagami Y. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 179; Okamoto Y.; Ojika M.; Sakagami, Y. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 507; Greve, H.; Meis, S.; Kassack, M. U.; Kehraus, S.; Krick, A.; Wright, A. D.; König, G. M. J. Med. Chem. 2007, 50, 5600; Ishikawa, T.; Miyahara, T.; Asakura, M.; Higuchi, S.; Miyauchi, Y.; Saito S. Org. Lett. 2005, 7, 1211; Nicolaou, K. C.; Sny der, S. A.; Bigot, A.; Pfefferkorn, J. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1093; Cheng, X. M.; Liu, X. W. J. Comb. Chem. 2007, 9, 906; Santini, C.; Berger, G. D.; Han, W.; Mosley, R.; MacNaul, K.; Berger, J.; Doebber, T.; Wu, M.; Moller, D. E.; Tolman, R. L.; Sahoo, S. P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1277; Menke, J. G.; MacNaul, K. L.; Hayes, N. S.; Baffic, J.; Chao, Y. S.; Elbrecht, A.; Kelly, L. J.; Lam, M. H.; Schmidt, A.; Sahoo, S.; Wang, J.; Wright, S. D.; Xin, P.; Zhou, G.; Moller, D. E.; Sparrow, C.

P. Endocrinology 2002, 143, 2548], teniendo algunas de ellas una aplicación destacada en el campo de la agricultura [Patel, J. M.; Soman, S. S. J. Heterocycl. Chem. 2007, 44, 945]. Cabe destacar la actividad antifúngica y bacteriana de algunas de estas moléculas [Cherkupally, S. R.; Gurrala, P. R.; Adki, N.; Avula, S. Org. Commun. 1:4 2008, 84], o su capacidad para regular funciones biológicas diversas [Srivastava, V.; Negi, A. S.; Kumar, J. K.; Faridi, U.; Sisodia,

B. S.; Darokar, M. P.; Luqman, S.; Khanuja, P. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 911]. Las propiedades terapéuticas mostradas por varios 3-arilbenzofuranos pueden ejemplificarse con su empleo en el tratamiento del Alzheimer [Saitoh, M.; Kunitomo, J.; Kimura, E.; Iwashita, H.; Uno, Y.; Onishi, T.; Uchiyama, N.; Kawamoto, T.; Tanaka, T.; Mol, C. D.; Dougan, D. R.; Textor, G. P.; Snell, G. P.; Takizawa, M.; Itoh, F.; Kori, M. J. Med. Chem. 2009, 52, 6270].

Originalmente la preparación de 3-arilbenzofuranos se realizaba a través de la ciclación intramolecular bajo condiciones ácidas de o-hidroxibenzil cetonas [Kalyanasundaram, M.; Rajagopalan, K.; Swaminathan, S. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4391], y la ciclación deshidratativa de D- (fenoxi) alquil cetonas [Wright, J. B. J. Org. Chem. 1960, 25, 1867; Horaguchi, T.; Iwanami, H.; Tanaka, T.; Hasegawa, E.; Shimizu, T. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 44]. Aunque menos frecuentes, también se han descrito ejemplos en los que la síntesis de 3arilbenzofuranos se lleva a cabo por medio de ciclofragmentación de oxiranos [Nicolau, K. C.; Sny der, S. A.; Bigot, A.; Pfefferkorn, J. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1093].

En la actualidad los métodos catalíticos han solventado algunas limitaciones asociadas al empleo de estos protocolos. En este contexto, se han descrito métodos para la síntesis de 3-arilbenzofuranos empleando catalizadores de paladio, generalmente basados en ciclaciones de arilacetilenos [Ishikawa, T.; Miyahara, T.; Asakura, M.; Higuchi, S.; Miyauchi, Y.; Saito S. Org. Lett. 2005, 7 (7) , 1211-1214; Katritzky, A. R.; Ji, Y.; Fang, Y.; Prakash, I. J. Org. Chem. 2001, 66, 5613-5615; Willis, M. C.; Taylor, D. Gillmore, A. T. Org. Lett. 2004, 6 (25) , 47554757; Honey, M. A.; Blake, A. J.; Campbell, I. B.; Judkins, B. D.; Moody, C. J. Tetrahedron 2009, 65, 8995-9001; Roshchin, A. I.; Kel’chevski, S. M.; Bumagin, N. A. J. Organomet. Chem. 1998, 560, 163-167; Aslam, S. N.; Stevenson, P. C.; Phythian, S. J.; Veitch, N. C.; Hall, D. R. Tetrahedron 2006, 62, 4214-4226; Davarani, S. S. H.; Najafi, N. M.; Ramyar, S.; Masoumi, L.; Shamsipur, M. Chem. Pharm. Bull. 2006, 54 (7) , 959-962]. Estos métodos sin embargo conllevan un elevado coste asociado al empleo de catalizadores de paladio, y una separación problemática de los productos.

En general puede afirmarse que en la gran mayoría de los métodos de producción descritos anteriormente son necesarios varios pasos de reacción, lo cual aumenta la cantidad necesaria de reactivos, disolventes, etc., y disminuye el rendimiento global del método en cuestión. Además el uso de catalizadores y/o reactivos tóxicos lleva asociadas desventajas de carácter medioambiental y la necesidad de emplear recursos adicionales para la gestión de los residuos y/o el reciclaje de los mismos. Por todo ello continúa existiendo en el estado de la técnica la necesidad o conveniencia de proporcionar un procedimiento alternativo de síntesis de derivados de 3-arilbenzofurano que supere al menos parte de las desventajas mencionadas.

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En este sentido inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que la combinación adecuada de una sal de cobre, un ligando quinolínico, una base de tipo carbonato y un disolvente polar aprótico de naturaleza amídica permite la transformación catalítica de 2-hidroxiarilcetonas en 3-arilbenzofuranos empleando oxígeno molecular, como medio oxidante no tóxico, de bajo coste y medioambientalmente benigno.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona por tanto un procedimiento catalítico, en adelante procedimiento de la invención para la preparación de compuestos de fórmula general (I) :

(I)

se selecciona entre un grupo arilo y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido y donde los sustituyentes Ra , Rb, Rc, y Rd iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alcoxi y halógeno;

que comprende tratar un derivado 2-hidroxiarilcetona de fórmula general (II)

OH O

donde el sustituyente Rc

(II)

donde los sustituyentes y Ra , Rb, Rc, y Rd tienen el mismo significado definido en el compuesto de fórmula general (I) ;

con oxígeno molecular a presión atmosférica, en presencia de un compuesto de cobre, de un derivado de quinolina y de una base y empleando un disolvente de fórmula (III)

(III)

donde los sustituyentes R ’, R’’ y R ’’’ son alquilo, iguales o distintos entre sí,

opcionalmente, en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo ménos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o 35 diastereoisómeros en cualquier proporción en la mezcla o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.

En el contexto de la presente invención el término “alquilo” se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal

o ramificada de átomos de carbono e hidrógeno que no contienen saturación, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, i-propilo, nbutilo, etc.

El término “arilo” se refiere a radicales de anillo sencillo y múltiple que incluyen radicales de anillo múltiple que contienen grupos arilo separados y/o fusionados. Los grupos arilo típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o 45 fusionados y de 6 a 18 átomos de carbono en el anillo tal como un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo opcionalmente puede estar sustituido por uno o más sustituyentes como se ha definido ES 2 387 225 Al

anteriormente en una o más posiciones disponibles.

El término “heteroarilo” se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros estables el cual consiste de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, de manera más preferible, un anillo de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos. Puede ser aromático o no aromático, estar parcial o completamente saturado. En el contexto de la invención puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico el cual puede incluir sistemas de anillo fusionado. Los ejemplos de dichos heteroarilos incluyen pero no se limitan a azepinas, bencimidazol, benzotiazol,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) :

Rc

(I)

donde el sustituyente se selecciona entre un grupo arilo y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido y donde los sustituyentes Ra , Rb, Rc, y Rd iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alcoxi y halógeno;

que comprende tratar un derivado 2-hidroxiarilcetona de fórmula general (II)

Rc

(II)

y Ra , Rb, Rc, y Rd tienen el mismo significado definido para el compuesto de fórmula general (I) ;

donde los sustituyentes con oxígeno molecular a presión atmosférica, en presencia de un compuesto de cobre, de un derivado de quinolina y de una base empleando un disolvente de fórmula general (III)

R'''

(III)

donde los sustituyentes R ’, R’’ y R ’’’ son alquilo, iguales o distintos entre sí, opcionalmente, en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo ménos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier proporción en la mezcla o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de cobre se selecciona del grupo formado por sales de Cu (I) , sales de Cu (II) y sus mezclas.

3. Procedimiento según la reivindicación anterior en el que dicha sal de cobre, se selecciona del grupo formado por 35 acetato de Cu (I) , acetato de Cu (II) , ioduro de cobre (I) , cloruro de Cu (II) y sus mezclas.

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el derivado de quinolina es un compuesto de fórmula (IV)

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(IV)

en el que los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y R5 , iguales o distintos entre sí, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, amino, hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi y carboxi.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el derivado de quinolina es 8-hidroxiquinolina.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la base es un carbonato de metal alcalino.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones en el que el disolvente de fórmula (III) es dimetil

formamida o dimetilacetamida, preferentemente anhidro. 15

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones en el que se utiliza una de las siguientes combinaciones de sal de cobre y disolvente:

(i) acetato de cobre (I) y dimetilformamida;

(ii) acetato de cobre (II) dihidrato y dimetilacetamida; o 20 (iii) acetato de cobre (I) y dimetilacetamida.

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones en el que se utiliza una cantidad del compuesto de cobre igual o superior a un 10 % molar con respecto a los moles del compuesto de fórmula general (II) .

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones en el que se utiliza como base carbonato potásico y como compuesto de fórmula (IV) 8-hidroxiquinolina.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones en el que la cantidad de base es igual o superior a 0, 8 equivalentes con respecto a cantidad del compuesto de fórmula general (II) de partida. 30

12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones en el que la cantidad de compuesto de fórmula general (IV) está comprendida entre 0, 2 y 1 equivalentes con respecto a la cantidad compuesto de fórmula general

(II) de partida.

13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se utiliza entre 9 ml y 11 ml de dimetilacetamida por cada milimol de compuesto de fórmula general (II) de partida.

14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la temperatura a la que se lleva a cabo la reacción está comprendida entre 120ºC y 160ºC, preferentemente es 140 ºC. 40

15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el compuesto de fórmula general (I) obtenido es uno de los siguientes compuestos:

[1] 3-fenilbenzofurano 45 [2] 5-cloro-3-fenilbenzofurano [3] 5-bromo-3-fenilbenzofurano [4] 5-tert-butil-3-fenilbenzofurano [5] 1-fenil-1H-pirazol-4-il-benzofurano

[6] 3- (4´-clorofenil) -5-fluorobenzofurano 50 [7] 3- (4´-clorofenil) benzofurano [8] 3- (4´-metoxifenil) benzofurano [9] 3- (4´-bromofenil) -5-tert-butilbenzofurano [10] 5, 7-cloro-3-fenilbenzofurano

[11] 7-metoxi-3-fenilbenzofurano