Procedimiento para la producción de microesferas cargadas con fármacos y microesferas cargadas con fármacos producidas mediante el mismo.

Un procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos,

comprendiendo elprocedimiento las etapas de:

a) añadir una fase de dispersión que contiene un compuesto de alto peso molecular, un fármaco y un disolventeorgánico no hidrosoluble a un disolvente de dispersión para producir una emulsión de tipo O/5 W (aceite en agua)o de tipo O/O (aceite en aceite), o añadir una emulsión de tipo W/O (agua en aceite), que se prepara mediantela emulsión de una solución acuosa, en la que se disuelve un fármaco, en un disolvente orgánico nohidrosoluble, en el que se disuelve el compuesto de alto peso molecular, al disolvente de dispersión paraproducir una emulsión de tipo W/O/W (agua en aceite en agua); y

b) añadir una solución de amoníaco a la emulsión producida en la etapa a) para convertir el disolvente orgánicono hidrosoluble en disolventes hidrosolubles.

Procedimiento para la producción de microesferas cargadas con fármacos y microesferas cargadas con fármacos producidas mediante el mismo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos y a microesferas poliméricas cargadas con fármacos producidas mediante el mismo; en particular, a un procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos que comprende las etapas de producir una emulsión mediante la adición de una fase de dispersión que contiene un compuesto de alto peso molecular, un fármaco y un disolvente orgánico no hidrosoluble a un disolvente de dispersión, y añadir una solución de amoníaco a la emulsión producida para convertir el disolvente orgánico no hidrosoluble en disolventes hidrosolubles, y a las microesferas poliméricas cargadas con fármacos producidas mediante el procedimiento.

Antecedentes de la técnica Las formulaciones inyectables convencionales, tales como soluciones, suspensiones y emulsiones, se eliminan rápidamente del organismo tras la administración intramuscular o subcutánea, y por lo tanto, resulta esencial realizar una administración frecuente de las mismas para el tratamiento de enfermedades crónicas. La microencapsulación se ha desarrollado para resolver este problema, y se refiere a un procedimiento de producción para la encapsulación de fármacos en microesferas (de aquí en adelante, el término "microesfera” incluirá el de “nanoesferas”) que consisten en compuestos de alto peso molecular. Las microesferas son normalmente de un tamaño del orden de los μm, y se pueden administrar a un ser humano o animal mediante inyección intramuscular o subcutánea. Además, es posible producir microesferas que tengan diversas tasas de liberación de fármaco, de modo que se pueda controlar el período de administración del fármaco. Por lo tanto, incluso con una sola administración de un fármaco terapéutico, es posible mantener su concentración eficaz durante un largo período de tiempo, pudiéndose minimizar la cantidad total de fármaco terapéutico administrado para mejorar el cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes. Por consiguiente, famosas compañías farmacéuticas de todo el mundo están muy interesadas en la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos.

En la producción de microesferas poliméricas mediante microencapsulación, el poli-d, l-lactida-co-glicolida (PLGA) ha sido el compuesto de alto peso molecular más ampliamente usado. El PLGA es un compuesto de alto peso molecular biocompatible que se hidroliza in vivo para convertirse en ácido láctico y ácido glicólico no tóxicos. Por lo tanto, las industrias farmacéuticas han realizado amplios estudios sobre el desarrollo de la formulación farmacológica con el uso de PLGA, y los ejemplos de productos de microesfera disponibles actualmente producidos en los que se usa PLGA incluyen Risperdal® Consta®, Sandostatin LAR®, Vivitrol® y Lupron Depot®. Cada uno de ellos se inyecta a un paciente una vez para controlar la liberación de risperidona, acetato de octreotida, naltrexona y acetato de leuprolida de 2 semanas a 4 meses.

Dichas microesferas poliméricas cargadas con fármacos se pueden producir de una manera convencional mediante un procedimiento de evaporación de disolventes o un procedimiento de extracción de disolventes, con el uso de un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno y acetato de etilo.

En primer lugar, se describirá brevemente el procedimiento de evaporación de disolventes (véanse las patentes de Estados Unidos Nº 6.471.996, 5.985.309 y 5.271.945) . Se dispersa o disuelve un fármaco en un disolvente orgánico, en el que se disuelve un compuesto de alto peso molecular, y luego se emulsiona en un medio de dispersión tal como agua para producir una emulsión de aceite en agua (O/W) . A continuación, se difunde el disolvente orgánico de la emulsión en un medio de dispersión y se evapora a través de la interfase de aire/agua para formar las microesferas poliméricas cargadas con fármacos. En este momento, para acelerar la difusión del disolvente orgánico en el medio de dispersión, se usa el procedimiento de extracción de disolvente orgánico mediante una reducción de la presión, un aumento de la temperatura y una cantidad excesiva de agua. Un disolvente orgánico de dispersión usado generalmente para disolver el PLGA de alto peso molecular es el cloruro de metileno. El cloruro de metileno puede disolver bien un copolímero de PLGA con diversos pesos moleculares y proporciones de lactida:glicolida, y no se puede mezclar bien con agua debido a su baja hidrosolubilidad del 1, 32 % en peso. Por lo tanto, el cloruro de metileno es un disolvente adecuado para la producción de la emulsión de aceite en agua. Además, debido al bajo punto de ebullición, de 39, 8 ºC, a través de la interfase de agua/aire, se evaporan pequeñas cantidades de moléculas de cloruro de metileno que se difundieron desde gotitas líquidas de emulsión en el agua. Dicho procedimiento, se repite de manera continua para eliminar el cloruro de metileno de las gotitas de la emulsión, formando así las microesferas. Por último, el cloruro de metileno residual presente en las microesferas se seca fácilmente y se retira debido a su bajo punto de ebullición. Basado en el procedimiento de evaporación de disolventes, en la Fig. 1, se muestra un diagrama que muestra la conversión de las gotitas de emulsión en microesferas. Como se muestra en la Fig. 1, existe una fase de dispersión que consiste en PLGA/fármaco/cloruro de metileno en la fase externa, tal como el agua, en forma de emulsión de aceite en agua (el cloruro de metileno disuelto en el agua se representa como Δ) (A) , y si se repiten la difusión de cloruro de metileno en agua y su evaporación, las gotitas de emulsión se convierten en micropartículas como se muestra en (B) .

Asimismo, aunque el cloruro de metileno es el disolvente más óptimo usado para la producción de emulsiones en las que es muy volátil, no se mezcla bien con el agua y tiene un punto de ebullición más bajo que el agua, presenta los siguientes problemas: (a) es un carcinógeno demostrado experimentalmente; (b) destruye la capa de ozono de la atmósfera para generar un ambiente tóxico, causando un aumento del cáncer de piel en seres humanos; (c) es una de las 38 sustancias tóxicas y peligrosas anunciadas por la Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades del Departamento de Sanidad y Servicios Humanos de EE.UU.; (d) se requiere una gran cantidad de tiempo para eliminar completamente el cloruro de metileno de las gotitas de emulsión, ya que tiene una baja hidrosolubilidad, del aproximadamente 1, 32 % en peso, y solo se disuelven en agua y se evaporan pequeñas cantidades de cloruro de metileno. Por ejemplo, en la patente de Estados Unidos Nº 6.884.435, se agita la emulsión durante una noche para eliminar el cloruro de metileno de la misma, y se introducen condiciones tales como el aumento de la temperatura o la reducción de la presión en un reactor para acortar el tiempo de producción de las microesferas (véanse la patente de Estados Unidos Nº 3.691.090, 3.891.570, 6.270.700 y 6.572.894) .

Por otro lado, el procedimiento de extracción de disolventes usado para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos es un procedimiento para extraer de manera eficaz el disolvente orgánico de las gotitas de emulsión usando una gran cantidad de disolvente solubilizante. Cuando el disolvente orgánico se extrae de las gotitas de emulsión, los compuestos de alto peso molecular disueltos se endurecen para convertir las gotitas de emulsión en microesferas. El disolvente solubilizante generalmente usado es el agua, y el grado de hidrosolubilidad del disolvente orgánico afecta en gran medida a la cantidad de agua necesaria. Por ejemplo, el cloruro de metileno tiene una hidrosolubilidad del 1, 32 % en peso, con lo que se necesitaba una cantidad muy grande de agua para la extracción del cloruro de metileno de la emulsión. Sin embargo, se produce una gran cantidad de aguas residuales que contienen cloruro de metileno, por lo que el tratamiento de las aguas residuales se convierte en un problema. Por lo tanto, en el procedimiento de extracción de disolventes, se usa principalmente acetato de etilo, que tiene una mayor hidrosolubilidad que el cloruro de metileno. Como el acetato de etilo tiene una hidrosolubilidad del 8, 7 % en peso, se puede extraer mediante el uso de una cantidad relativamente pequeña de agua en comparación con el cloruro de metileno y tiene la ventaja de ser un disolvente orgánico no halogenado. Sin embargo, su punto de ebullición es de 77 ºC, muy superior... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

a) añadir una fase de dispersión que contiene un compuesto de alto peso molecular, un fármaco y un disolvente orgánico no hidrosoluble a un disolvente de dispersión para producir una emulsión de tipo O/W (aceite en agua)

o de tipo O/O (aceite en aceite) , o añadir una emulsión de tipo W/O (agua en aceite) , que se prepara mediante la emulsión de una solución acuosa, en la que se disuelve un fármaco, en un disolvente orgánico no hidrosoluble, en el que se disuelve el compuesto de alto peso molecular, al disolvente de dispersión para producir una emulsión de tipo W/O/W (agua en aceite en agua) ; y b) añadir una solución de amoníaco a la emulsión producida en la etapa a) para convertir el disolvente orgánico no hidrosoluble en disolventes hidrosolubles.

2. El procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente de dispersión de la etapa a) es un disolvente de dispersión acuoso tal como una solución acuosa de alcohol polivinílico o uno de sus codisolventes, o un disolvente de dispersión no acuoso que está seleccionado de entre el grupo que consiste en aceite de silicona, aceite vegetal, tolueno y xileno que contenga un emulsionante de la serie Span.

3. El procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico no hidrosoluble de la etapa a) es un codisolvente que se mezcla con un disolvente orgánico no hidrosoluble y al menos uno de los otros disolventes orgánicos.

4. El procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico no hidrosoluble tiene una estructura seleccionada de entre el grupo que consiste en ésteres carboxílicos, amidas carboxílicas, anhídridos, ésteres fosfóricos y anhídridos fosfóricos.

5. El procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico no hidrosoluble está seleccionado de entre el grupo que consiste en dicloroacetato de metilo, cloroacetato de metilo, cloroacetato de etilo, dicloroacetato de etilo, fluoroacetato de metilo, difluoroacetato de metilo, fluoroacetato de etilo, difluoroacetato de etilo, acetato de etilo, acetato de metilo, formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de isopropilo y formiato de propilo.

6. El procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el disolvente orgánico no hidrosoluble está seleccionado de entre el grupo que consiste en dicloroacetato de metilo, cloroacetato de metilo, cloroacetato de etilo y fluoroacetato de etilo.

7. El procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de alto peso molecular de la etapa a) está seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido poliláctico, polilactida, ácido poliláctico-co-glicólico, polilactida-co-glicolida (PLGA) , polifosfacina, poliiminocarbonato, polifosfoéster, polianhídrido, poliortoéster, un copolímero de ácido láctico y caprolactona, policaprolactona, polihidroxivalerato, polihidroxibutirato, ácido poliamino, un copolímero de ácido láctico y aminoácido, y una mezcla de los mismos.

8. El procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de alto peso molecular de la etapa a) se mezcla en una cantidad de 1 a 500 partes en peso por cada parte en peso del fármaco.

9. El procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la concentración del compuesto de alto peso molecular contenido en la emulsión de la etapa a) es del 3 al 30 % (p/v) .

10. El procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proporción en volumen de la fase de dispersión o la emulsión de tipo W/O (agua en aceite) y el disolvente de dispersión de la etapa a) es de 1:1 a 100.

11. El procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proporción en volumen de la solución acuosa, en la que se disuelve el fármaco, y el disolvente orgánico no hidrosoluble, en el que se disuelve el compuesto de alto peso molecular, de la etapa a) es de

1:1 a 50.

12. El procedimiento para la producción de microesferas poliméricas cargadas con fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la solución de amoníaco de la etapa b) contiene una molaridad de amoníaco superior a la del disolvente orgánico no hidrosoluble.

13. Una microesfera polimérica cargada con fármacos producida mediante el procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.