Un procedimiento para la preparación del promotor de la apoptosis ABT-263.

Un procedimiento para elaborar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:

(e) hacer reaccionar el 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído, 4-piperazin-1-ilbenzoato de etilo yun primer agente reductor y aislar o no aislar el 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo;

(f) hacer reaccionar el 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo y unatercera base acuosa, y aislar o no aislar el ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoico; y

(g) hacer reaccionar el ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoico, 4-(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida y un primer reactivo deacoplamiento con o sin una cuarta base y con o sin un reactivo de acoplamiento auxiliar, y aislar o no aislar la N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfionamida.

Un procedimiento para la preparación del promotor de la apoptosis ABT-263

La presente invención se refiere, entre otras cosas, a compuestos novedosos y procedimientos sintéticos, incluyendo aquellos útiles para la elaboración de promotores de la apoptosis de N-acilsulfonamida.

Antecedentes de la Invención Los promotores de la apoptosis de N-acilsulfonamida novedosos se describen, por ejemplo, en la Publicación de Patente de los Estados Unidos Núm. US2005/0159427A1, la Patente de los Estados Unidos Núm. 7.390.799 B2 (referida más adelante como la "'Patente 799") y en otros lugares. Las rutas sintéticas para la preparación de los promotores de la apoptosis de N-acilsulfonamida se describen en la Patente 799 y K. Ding, et al. (Synthesis, 2008, 15, 2398-2404) .

Compendio de la Invención La presente invención proporciona, entre otras cosas, procedimientos seguros, eficaces y económicamente más eficientes para elaborar promotores de la apoptosis de N-acilsulfonamida.

Un aspecto de esta invención tiene que ver con un procedimiento para elaborar N- (4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetil1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, que comprende:

1. (a) hacer reaccionar 4, 4-dimetilciclohexanona, un formiato de alquilo y una primera base para proporcionar

(2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona y aislar o no aislar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4dimetilciclohexanona;

2. (b) hacer reaccionar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona, una segunda base y un primer reactivo con grupo protector éter de sililo para proporcionar una primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida y aislar o no aislar la primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida;

3. (c) hacer reaccionar la primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida y bromuro de 4clorofenilmagnesio para proporcionar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido; y aislar o no aislar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido; y

4. (d) hacer reaccionar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido y un primer ácido para proporcionar 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído y aislar o no aislar el 2 (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído;

5. (e) hacer reaccionar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído, 4-piperazin-1-ilbenzoato de etilo y un primer agente reductor y aislar o no aislar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1il) metil) piperazin-1-il) benzoato de etilo;

6. (f) hacer reaccionar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoato de etilo y una tercera base acuosa, y aislar o no aislar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1il) metil) piperazin-1-il) benzoico; y

7. (g) hacer reaccionar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoico, 4 ( ( (1R) -3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, un primer

reactivo de acoplamiento, y, opcionalmente; un primer reactivo de acoplamiento auxiliar y aislar o no aislar la N (4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1 ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida.

Otro aspecto de esta invención tiene que ver con un procedimiento para elaborar N- (4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 550 dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, que comprende:

(a) hacer reaccionar 4, 4-dimetilciclohexanona, un formiato de alquilo y una primera base para proporcionar (2E) 2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona y aislar o no aislar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4dimetilciclohexanona;

(b) hacer reaccionar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona, una segunda base y un primer reactivo con un grupo protector éter de sililo para proporcionar una primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4dimetilciclohexanona protegida y aislar o no aislar la primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida;

(c) hacer reaccionar la primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida y bromuro de 4

clorofenilmagnesio para proporcionar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido; y aislar o no aislar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido; y

(d) hacer reaccionar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido y un primer ácido para proporcionar 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído y aislar o no aislar el 2 (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído;

(e) hacer reaccionar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído, 4-piperazin-1-ilbenzoato de etilo y un primer agente reductor y aislar o no aislar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1il) metil) piperazin-1-il) benzoato de etilo;

(f) hacer reaccionar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoato de etilo y una tercera base acuosa, y aislar o no aislar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1il) metil) piperazin-1-il) benzoico;

(m) hacer reaccionar cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo, y una primera fuente de fluoruro para proporcionar fluoruro de 2-fluorobencenosulfonilo y aislar o no aislar el fluoruro de 2-fluorobencenosulfonilo;

(n) hacer reaccionar el fluoruro de 2-fluorobencenosulfonilo, reactivo de Ruppert (CH3SiCF3) , y una segunda fuente de fluoruro para proporcionar 1-fluoro-2- ( (trifluorometil) sulfonil) benceno y aislar o no aislar el 1-fluoro-2 ( (trifluorometil) sulfonil) benceno;

(o) hacer reaccionar 1-fluoro-2- ( (trifluorometil) sulfonil) benceno, y ácido clorosulfónico para proporcionar cloruro de 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo y aislar o no aislar el cloruro de 4-fluoro-3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo;

(p) hacer reaccionar cloruro de 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo, y una primera fuente de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida y aislar o no aislar la 4-fluoro-3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida;

(q) hacer reaccionar 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, (1R) -3-morfolin-4-il-1 ( (feniltio) metil) propilamina y una sexta base para proporcionar 4- ( ( (1R) -3-morfolin-4-il-1 ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida y aislar o no aislar la 4- ( ( (1R) -3morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida; y

(g) hacer reaccionar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoico, 4 ( ( (1R) -3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, un primer reactivo de acoplamiento, y, opcionalmente; un primer reactivo de acoplamiento auxiliar y aislar o no aislar la N (4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1 ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida.

Otro aspecto de esta invención tiene que ver con un procedimiento para elaborar N- (4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, que comprende:

(a) hacer reaccionar 4, 4-dimetilciclohexanona, un formiato de alquilo y una primera base para proporcionar (2E) 2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona y aislar o no aislar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4dimetilciclohexanona;

(b) hacer reaccionar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona, una segunda base y un primer reactivo con grupo protector éter de sililo para proporcionar una primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida y aislar o no... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para elaborar N- (4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:

(e) hacer reaccionar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído, 4-piperazin-1-ilbenzoato de etilo y un primer agente reductor y aislar o no aislar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1il) benzoato de etilo;

(f) hacer reaccionar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoato de etilo y una tercera base acuosa, y aislar o no aislar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1il) benzoico; y

(g) hacer reaccionar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoico, 4- ( ( (1R) 3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida y un primer reactivo de acoplamiento con o sin una cuarta base y con o sin un reactivo de acoplamiento auxiliar, y aislar o no aislar la N- (4 (4- ( (2- (4-clorofenil) -4, 5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1 ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfionamida.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende:

(a) hacer reaccionar 4, 4-dimetilciclohexanona, un formiato de alquilo y una primera base para proporcionar (2E) -2 (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona y aislar o no aislar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona;

(b) hacer reaccionar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona, una segunda base y un primer reactivo con grupo protector éter de sililo para proporcionar una primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida y aislar o no aislar la primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida;

(c) hacer reaccionar la primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida y bromuro de 4clorofenilmagnesio para proporcionar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido; y aislar o no aislar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido; y

(d) hacer reaccionar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido y un primer ácido para proporcionar 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído y aislar o no aislar el 2- (4clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído;

(e) hacer reaccionar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído, 4-piperazin-1-ilbenzoato de etilo y el primer agente reductor y aislar o no aislar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1il) benzoato de etilo;

(f) hacer reaccionar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoato de etilo y la tercera base acuosa, y aislar o no aislar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1il) benzoico; y

(g) hacer reaccionar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoico, 4- ( ( (1R) 3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, el primer reactivo de acoplamiento, y, opcionalmente; el primer reactivo de acoplamiento auxiliar y aislar o no aislar la N- (4- (4- ( (2- (4clorofenil) -5, 5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1 ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende:

(a) hacer reaccionar 4, 4-dimetilciclohexanona, un formiato de alquilo y una primera base para proporcionar (2E) -2 (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona y aislar o no aislar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona;

(b) hacer reaccionar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona, una segunda base y un primer reactivo con grupo protector éter de sililo para proporcionar una primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida y aislar o no aislar la primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida;

(c) hacer reaccionar la primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida y bromuro de 4clorofenilmagnesio para proporcionar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido; y aislar o no aislar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido; y

(d) hacer reaccionar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido y un primer ácido para proporcionar 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído y aislar o no aislar el 2- (4clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído;

(e) hacer reaccionar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído, 4-piperazin-1-ilbenzoato de etilo y el primer agente reductor y aislar o no aislar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1il) benzoato de etilo;

(f) hacer reaccionar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoato de etilo y la tercera base acuosa, y aislar o no aislar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1il) benzoico;

(m) hacer reaccionar cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo, y una primera fuente de fluoruro para proporcionar fluoruro de 2-fluorobencenosulfonilo y aislar o no aislar el fluoruro de 2-fluorobencenosulfonilo;

(n) hacer reaccionar el fluoruro de 2-fluorobencenosulfonilo, reactivo de Ruppert (CH3SiCF3) , y una segunda fuente de fluoruro para proporcionar 1-fluoro-2- ( (trifluorometil) sulfonil) benceno y aislar o no aislar el 1-fluoro-2 ( (trifluorometil) sulfonil) benceno;

(o) hacer reaccionar 1-fluoro-2- ( (trifluorometil) sulfonil) benceno, y ácido clorosulfónico para proporcionar cloruro de 4fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo y aislar o no aislar el cloruro de 4-fluoro-3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo;

(p) hacer reaccionar cloruro de 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo, y una primera fuente de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida y aislar o no aislar la 4-fluoro-3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida;

(q) hacer reaccionar 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, (1R) -3-morfolin-4-il-1 ( (feniltio) metil) propilamina y una sexta base para proporcionar 4- ( ( (1R) -3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) 3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida y aislar o no aislar la 4- ( ( (1R) -3-morfolin-4-il-1 ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida; y

(g) hacer reaccionar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoico, 4- ( ( (1R) 3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, el primer reactivo de acoplamiento, y, opcionalmente; el primer reactivo de acoplamiento auxiliar y aislar o no aislar la N- (4- (4- ( (2- (4clorofenil) -5, 5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1 ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida.

4. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende:

(a) hacer reaccionar 4, 4-dimetilciclohexanona, un formiato de alquilo y una primera base para proporcionar (2E) -2 (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona y aislar o no aislar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona;

(b) hacer reaccionar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona, una segunda base y un primer reactivo con grupo protector éter de sililo para proporcionar una primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida y aislar o no aislar la primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida;

(c) hacer reaccionar la primera (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona protegida y bromuro de 4clorofenilmagnesio para proporcionar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido; y aislar o no aislar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido; y

(d) hacer reaccionar el primer (2E) -1- (4-clorofenil) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanol protegido y un primer ácido para proporcionar 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído y aislar o no aislar el 2- (4clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído;

(e) hacer reaccionar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído, 4-piperazin-1-ilbenzoato de etilo y el primer agente reductor y aislar o no aislar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1il) benzoato de etilo;

(f) hacer reaccionar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoato de etilo y la tercera base acuosa, y aislar o no aislar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1il) benzoico;

(r) hacer reaccionar un primer trifluorometanosulfinato metálico, una primera fuente de fluoruro de arilo, y un primer catalizador para proporcionar 1-fluoro-2- ( (trifluorometil) sulfonil) benceno y aislar o no aislar el 1-fluoro-2 ( (trifluorometil) sulfonil) benceno;

(o) hacer reaccionar 1-fluoro-2- ( (trifluorometil) sulfonil) benceno, y ácido clorosulfónico para proporcionar cloruro de 4fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo y aislar o no aislar el cloruro de 4-fluoro-3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo;

(p) hacer reaccionar cloruro de 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo, y una primera fuente de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida y aislar o no aislar la 4-fluoro-3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida;

(q) hacer reaccionar 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, (1R) -3-morfolin-4-il-1 ( (feniltio) metil) propilamina y una sexta base para proporcionar 4- ( ( (1R) -3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) 3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida y aislar o no aislar la 4- ( ( (1R) -3-morfolin-4-il-1 ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida; y

(g) hacer reaccionar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoico, 4- ( ( (1R) 3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, el primer reactivo de acoplamiento, y, opcionalmente; el primer reactivo de acoplamiento auxiliar y aislar o no aislar la N- (4- (4- ( (2- (4clorofenil) -5, 5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1 ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida.

5. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende:

(a) hacer reaccionar 4, 4-dimetilciclohexanona, formiato de etilo y terc-butóxido de potasio para proporcionar (2E) -2 (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona y aislar o no aislar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona;

(b) hacer reaccionar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona, trietilamina, y trimetilclorosilano, tercbutilclorodimetilsilano, o triisopropilclorosilano para proporcionar (2E) -4, 4-dimetil-2 ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, (2E) -4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, o (2E) -2

( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -4, 4-dimetilciclohexanona y aislar o no aislar la (2E) -4, 4-dimetil-2 ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, (2E) -4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, o (2E) -2 ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -4, 4-dimetilciclohexanona;

(c) hacer reaccionar la (2E) -4, 4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, (2E) -4, 4-dimetil-2 ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, o (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -4, 4-dimetilciclohexanona y bromuro de 4-clorofenilmagnesio para proporcionar ( (2E) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetil-2 ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, (2E) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, o (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohexanol; y aislar o no aislar el (2E) -1- (4clorofenil) -4, 4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, (2E) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetil-2 ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, o (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -1- (4-clorofenil) -4, 4dimetilciclohexanol;

(d) hacer reaccionar (2E) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, (2E) -1- (4clorofenil) -4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, o (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -1- (4clorofenil) -4, 4-dimetilciclohexanol y ácido clorhídrico para proporcionar 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldehído y aislar o no aislar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído;

(e) hacer reaccionar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído, 4-piperazin-1-ilbenzoato de etilo y triacetoxiborohidruro de sodio y aislar o no aislar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin1-il) benzoato de etilo;

(f) hacer reaccionar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoato de etilo e hidróxido de sodio acuoso, y aislar o no aislar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1il) metil) piperazin-1-il) benzoico; y

(g) hacer reaccionar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoico, 4- ( ( (1R) 3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, hidrocloruro de 1-etil-3- (3 (dimetilamino) propil) -carbodiimida, y 4-dimetilaminopiridina y aislar o no aislar la N- (4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetil1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida.

6. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende:

(a) hacer reaccionar 4, 4-dimetilciclohexanona, formiato de etilo y terc-butóxido de potasio para proporcionar (2E) -2 (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona y aislar o no aislar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona;

(b) hacer reaccionar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona, trietilamina y trimetilclorosilano, tercbutilclorodimetilsilano, o triisopropilclorosilano para proporcionar (2E) -4, 4-dimetil-2 ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, (2E) 4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, o (2E) -2 ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -4, 4-dimetilciclohexanona y aislar o no aislar la (2E) -4, 4-dimetil-2 ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, (2E) -4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, o (2E) -2 ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -4, 4-dimetilciclohexanona;

(c) hacer reaccionar la (2E) -4, 4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, (2E) -4, 4-dimetil-2 ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, o (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -4, 4-dimetilciclohexanona y bromuro de 4-clorofenilmagnesio para proporcionar ( (2E) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetil-2 ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, (2E) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, o (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohexanol; y aislar o no aislar el (2E) -1- (4clorofenil) -4, 4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, (2E) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetil-2 ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, o (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -1- (4-clorofenil) -4, 4dimetilciclohexanol;

(d) hacer reaccionar (2E) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, (2E) -1- (4clorofenil) -4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, o (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -1- (4clorofenil) -4, 4-dimetilciclohexanol y ácido clorhídrico para proporcionar 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldehído y aislar o no aislar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído;

(e) hacer reaccionar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído, 4-piperazin-1-ilbenzoato de etilo y triacetoxiborohidruro de sodio y aislar o no aislar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin1-il) benzoato de etilo;

(f) hacer reaccionar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoato de etilo e hidróxido de sodio acuoso, y aislar o no aislar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1il) metil) piperazin-1-il) benzoico;

(m) hacer reaccionar cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo, y fluoruro de tetra-n-butilamonio para proporcionar fluoruro de 2-fluorobencenosulfonilo y aislar o no aislar el fluoruro de 2-fluorobencenosulfonilo;

(n) hacer reaccionar el fluoruro de 2-fluorobencenosulfonilo, reactivo de Ruppert (CH3SiCF3) , y difluorotrimetilsilicato de tris (dimetilamino) sulfonio para proporcionar 1-fluoro-2- ( (trifluorometil) sulfonil) benceno y aislar o no aislar el 1fluoro-2- ( (trifluorometil) sulfonil) benceno;

(o) hacer reaccionar 1-fluoro-2- ( (trifluorometil) sulfonil) benceno, y ácido clorosulfónico para proporcionar cloruro de 4fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo y aislar o no aislar el cloruro de 4-fluoro-3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo;

(p) hacer reaccionar cloruro de 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo, e hidróxido de amonio acuoso para proporcionar 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida y aislar o no aislar la 4-fluoro-3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida;

(q) hacer reaccionar 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, (1R) -3-morfolin-4-il-1 ( (feniltio) metil) propilamina y trietilamina para proporcionar 4- ( ( (1R) -3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida y aislar o no aislar la 4- ( ( (1R) -3-morfolin-4-il-1 ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida; y

(g) hacer reaccionar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoico, 4- ( ( (1R) 3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, hidrocloruro de 1-etil-3- (3 (dimetilamino) propil) -carbodiimida, y 4-dimetilaminopiridina y aislar o no aislar la N- (4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetil1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida.

7. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende:

(a) hacer reaccionar 4, 4-dimetilciclohexanona, formiato de etilo y terc-butóxido de potasio para proporcionar (2E) -2 (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona y aislar o no aislar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona;

(b) hacer reaccionar la (2E) -2- (hidroximetilen) -4, 4-dimetilciclohexanona, trietilamina y trimetilclorosilano, tercbutilclorodimetilsilano, o triisopropilclorosilano para proporcionar (2E) -4, 4-dimetil-2 ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, (2E) -4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, o (2E) -2 ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -4, 4-dimetilciclohexanona y aislar o no aislar la (2E) -4, 4-dimetil-2 ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, (2E) -4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, o (2E) -2 ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -4, 4-dimetilciclohexanona;

(c) hacer reaccionar la (2E) -4, 4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, (2E) -4, 4-dimetil-2 ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, o (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -4, 4-dimetilciclohexanona y bromuro de 4-clorofenilmagnesio para proporcionar ( (2E) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetil-2 ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, (2E) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, o (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohexanol; y aislar o no aislar el (2E) -1- (4clorofenil) -4, 4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, (2E) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetil-2 ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, o (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -1- (4-clorofenil) -4, 4dimetilciclohexanol;

(d) hacer reaccionar (2E) -1- (4-clorofenil) -4, 4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, (2E) -1- (4clorofenil) -4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanol, o (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -1- (4clorofenil) -4, 4-dimetilciclohexanol y ácido clorhídrico para proporcionar 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldehído y aislar o no aislar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído;

(e) hacer reaccionar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído, 4-piperazin-1-ilbenzoato de etilo y triacetoxiborohidruro de sodio y aislar o no aislar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin1-il) benzoato de etilo;

(f) hacer reaccionar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoato de etilo e hidróxido de sodio acuoso, y aislar o no aislar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1il) metil) piperazin-1-il) benzoico;

(r) hacer reaccionar trifluorometanosulfinato de sodio, tetrafluoroborato de bis- (2-fluorofenil) yodonio y óxido de cobre (I) para proporcionar 1-fluoro-2- ( (trifluorometil) sulfonil) benceno y aislar o no aislar el 1-fluoro-2 ( (trifluorometil) sulfonil) benceno;

(o) hacer reaccionar 1-fluoro-2- ( (trifluorometil) sulfonil) benceno, y ácido clorosulfónico para proporcionar cloruro de 4fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo y aislar o no aislar el cloruro de 4-fluoro-3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo;

(p) hacer reaccionar cloruro de 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonilo, e hidróxido de amonio acuoso para proporcionar 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida y aislar o no aislar la 4-fluoro-3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida;

(q) hacer reaccionar 4-fluoro-3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, (1R) -3-morfolin-4-il-1 ( (feniltio) metil) propilamina y trietilamina para proporcionar 4- ( ( (1R) -3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida y aislar o no aislar la 4- ( ( (1R) -3-morfolin-4-il-1 ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida; y

(g) hacer reaccionar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoico, 4- ( ( (1R) 3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, hidrocloruro de 1-etil-3- (3 (dimetilamino) propil) -carbodiimida, y 4-dimetilaminopiridina y aislar o no aislar la N- (4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetil1-ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida.

8. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende:

(e) hacer reaccionar el 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído, 4-piperazin-1-ilbenzoato de etilo y triacetoxiborohidruro de sodio y aislar o no aislar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin1-il) benzoato de etilo;

(f) hacer reaccionar el 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoato de etilo e hidróxido de sodio acuoso, y aislar o no aislar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1il) metil) piperazin-1-il) benzoico; y

(g) hacer reaccionar el ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoico, 4- ( ( (1R)

3-morfolin-4-il-1- ( (feniltio) metil) propil) amino) -3- ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida, hidrocloruro de 1-etil-3- (3 (dimetilamino) propil) carbodiimida y 4-dimetilaminopiridina y aislar o no aislar la N- (4- (4- ( (2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (morfolin-4-il) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3 ( (trifluorometil) sulfonil) bencenosulfonamida.

9. A compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado del grupo que consiste en (2E) 4, 4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, (2E) -4, 4-dimetil-2- ( ( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclohexanona, y (2E) -2- ( ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) metileno) -4, 4-dimetilciclohexanona.

10. El compuesto 2- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldehído o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.