Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina-serotonina para el tratamiento del síndrome de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y dolor.

Uso de una cantidad eficaz de Inhibidor dual de la recaptación de serotonina y norepinefrina NE>5-HT (SNRI NE>5-HT ) que no es un antidepresivo tricíclico,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como único ingredienteactivo en la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome de fibromialgia (FMS) y/o síntomas fisiológicosasociados al mismo en un sujeto animal; en donde el SNRI NE>5-HT tiene una proporción de inhibición NE:5-HT en elintervalo de 2:1-10:1, y en donde el SNRI NE>5-HT es un compuesto aminociclopropano de la fórmula I:

en la que:

R representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro o amino;

n representa el valor 1 ó 2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido,alcarilo, alcarilo sustituido, y con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y con el átomo denitrógeno adyacente, un heterociclo;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina-serotonina para el tratamiento del síndrome de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y dolor

Campo de la invención [0001] La presente invención proporciona métodos para el tratamiento del síndrome de la fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, y el dolor. En particular, la presente invención proporciona métodos para tratar el síndrome de la fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, y el dolor mediante una sub-clase de inhibidores duales de la recaptación de serotonina/ norepinefrina que presentan una mayor inhibición de la recaptación de norepinefrina que de recaptación de la serotonina.

Antecedentes de la invención [0002] El síndrome de fibromialgia (FMS) es la causa más frecuente de dolor crónico y generalizado, y se estima que afecta a un 2-4% de la población. FMS se caracteriza por una percepción generalizada potenciada de estímulos sensoriales. Los pacientes con fibromialgia muestran anomalías en la percepción del dolor en forma de alodinia (dolor con estimulación inocua) e hiperalgesia (mayor sensibilidad a los estímulos dolorosos) . El síndrome, según los criterios definidos por American College of Rheumatology, implica la presencia de dolor durante más de 3 meses en los cuatro cuadrantes del cuerpo, así como a lo largo de la columna vertebral. Además, el dolor se produce en 11 de los 18 "puntos blandos" por palpación, otros síntomas asociados incluyen fatiga, sueño no reparador y dificultades de memoria.

El síndrome de fatiga crónica (CFS) es un trastorno debilitante que se caracteriza por cansancio o fatiga profundos. Los pacientes con CFS se puede agotar con un ligero esfuerzo físico, y con frecuencia deben funcionar a un nivel de actividad sustancialmente menor que su capacidad antes de la aparición de la enfermedad. Además de la característica definitoria de la fatiga, los pacientes con CFS generalmente informan de diversos síntomas inespecíficos, como debilidad, dolores y achaques musculares, sueño excesivo, malestar general, fiebre, dolor de garganta, nódulos linfáticos blandos, problemas de memoria y/o concentración mental, insomnio y depresión. Al igual que los pacientes con FMS, los pacientes con CFS sufren de trastornos del sueño, blandura localizado, y se quejan de dolor difuso y fatiga.

Hay dos criterios utilizados para el diagnóstico de CFS. Los criterios establecidos por los Centros de EE.UU. para el Control y Prevención de Enfermedades incluyen fatiga sin explicación médica de al menos seis meses de duración que es de nueva aparición, no un resultado de esfuerzo continuado y no se alivia sustancialmente con el reposo, y una reducción sustancial de los niveles previos de actividad. Además, el diagnóstico implica la determinación de la presencia de cuatro o más de los siguientes síntomas - trastornos de la memoria subjetiva, ganglios linfáticos sensibles, dolor muscular, dolor articular, dolor de cabeza, sueño no reparador y malestar post-esfuerzo (> 24 horas) .Reid et al, 2000, British Medical Journal 320:. 292-296. Los criterios diagnósticos de Oxford incluyen fatiga severa e incapacitante de al menos seis meses de duración que afecta tanto el funcionamiento físico como mental y la fatiga está presente más del 50% del tiempo. Además, el diagnóstico implica la determinación de la presencia de otros síntomas, particularmente mialgias, y trastornos del humor y del sueño. Reid et al, 2000, British Medical Journal 320:. 292-296.

Debido a su sintomatología común, se cree que FMS y CFS están relacionados. Sin embargo, manifiestan diferentes síntomas principales. Mientras que el dolor es el síntoma principal informado por los pacientes con FMS, la fatiga es el síntoma principal informado por los pacientes con CFS. Teniendo en cuenta la relación entre ellas, estas dos indicaciones han sido tratadas con los mismos medicamentos. Algunos medicamentos comunes actualmente empleados para tratar CFS y/o FMS incluyen, pero no se limitan a, analgésicos, hipnóticos, inmunosupresores, otros diversos medicamentos prescritos, y una gran variedad de medicamentos sin receta. Si bien se utiliza una amplia variedad de medicamentos en pacientes con FMS y CFS, ningún agente farmacológico o combinación de agentes son eficaces en el tratamiento de cualquiera de estos trastornos. Así, debido a falta de regímenes de tratamiento eficaces para FMS y/o CFS, existe la necesidad de desarrollar tratamientos efectivos.

El dolor se asocia con diferentes enfermedades o lesiones subyacentes. El dolor puede ser agudo o crónico. El dolor crónico o intratable a menudo es soportado durante muchos años o décadas. Los pacientes que sufren de dolor crónico a menudo desarrollan problemas emocionales que pueden conducir a la depresión y en el peor de los casos, al intento de suicidio. El dolor de larga duración a menudo se produce sobre todo en las articulaciones, músculos, tejido conectivo y espalda. Sólo en los Estados Unidos, el dolor crónico provoca una pérdida de más de 250 millones de días laborables por año. Se considera que un paciente tiene dolor crónico cuando las quejas de ello duran más de seis meses. En el curso del tiempo, el dolor crónico puede formar un síndrome clínico independiente.

La mayoría de los agentes analgésicos en uso hoy en día no son siempre eficaces, pueden producir graves efectos secundarios y pueden ser adictivos. Por lo tanto, existe una demanda de agentes analgésicos más activos con efectos secundarios y toxicidad disminuidos, y que no sean adictivos. El analgésico ideal debería reducir la conciencia del dolor, producir analgesia en una amplia gama de tipos de dolor, actuar de manera satisfactoria si se administra por vía oral o parenteral, producir efectos secundarios mínimos o ninguno, y estar libre de tendencia a producir tolerancia y dependencia del fármaco.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la invención proporciona un medicamento para tratar el síndrome de fibromialgia (FMS) y/o los síntomas asociados al mismo en un sujeto animal, incluyendo un humano. La invención generalmente implica el uso de una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor dual de la recaptación de serotonina/norepinefrina ("SNRI ') de un tipo específico como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto animal que sufre FMS. Los compuestos SNRI que son útiles para tratar FMS y/o los síntomas asociados al mismo se caracterizan por una estructura no-tricíclica e inhiben la recaptación de norepinefrina en un grado mayor que el de la recaptación de serotonina (en lo sucesivo referido como " compuestos SNRI NE> 5-HT ") . El compuesto SNRI NE> 5-HT inhibe la recaptación de norepinefrina en un grado mayor de lo que inhibe la recaptación de serotonina (en lo sucesivo referido como un" compuesto SNRI NE> 5-HT ") . Un ejemplo particular de tal compuesto NP> 5-HT SNRI es milnacipran, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el compuesto SNRI NE> 5-HT no se administra conjuntamente con fenilalanina, tirosina y/o triptófano.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto SNRI NE> 5-HT, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en las reivindicaciones en la preparación de un medicamento para tratar el dolor en un sujeto animal, incluyendo un humano.

Un ejemplo particular de un compuesto SNRI NE> 5-HT es milnacipran o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el compuesto SNRI NE> 5-HT no se administra conjuntamente con fenilalanina, tirosina y/o triptófano.

En aún otro aspecto, la invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto SNRI NE> 5-HT ,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en las reivindicaciones en la preparación de un medicamento para el tratamiento CFS y/o síntomas asociados al mismo.

Un ejemplo particular de un compuesto SNRI NE> 5-HT es milnacipran o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el compuesto SNRI NE> 5-HT no se administra conjuntamente con fenilalanina, tirosina y/o triptófano.

En aún otro aspecto, la invención proporciona un SNRI NE> 5-HT como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de fórmula (I) :

o formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la que R es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro o amino; n es 1 ó 2; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido, alcarilo,... [Seguir leyendo]

Uso de una cantidad eficaz de Inhibidor dual de la recaptación de serotonina y norepinefrina NE> 5-HT (SNRI NE> 5-HT ) que no es un antidepresivo tricíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como único ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome de fibromialgia (FMS) y/o síntomas fisiológicos asociados al mismo en un sujeto animal; en donde el SNRI NE> 5-HT tiene una proporción de inhibición NE:5-HT en el intervalo de 2:1-10:1, y en donde el SNRI NE> 5-HT es un compuesto aminociclopropano de la fórmula I:

en la que: R representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro o amino; 10 n representa el valor 1 ó 2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, y con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y con el átomo de

nitrógeno adyacente, un heterociclo; 15 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 2 Uso de una cantidad eficaz de un SNRI NE>5-HT que no es un antidepresivo tricíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el único ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor en un sujeto animal; en donde el SNRI NE>5-HT tiene una proporción de inhibición NE:5-HT en el intervalo de 2:1-10:1, y en donde el SNRI NE>5-HT es un compuesto aminociclopropano de la fórmula I:

en el que: R representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro o amino; n representa el valor 1 ó 2; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido, 25 alcarilo, alcarilo sustituido, y con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. Uso de una cantidad eficaz de un SNRI NE>5-HT, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el único ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome de fatiga crónica (CFS) y/o los síntomas fisiológicos asociados con el mismo en un sujeto animal; en el que el SNRI NE>5-HT tiene una relación de inhibición NE:5-HT en el intervalo de 2:1-10:1, y en donde el SNRI NE>5-HT es un compuesto aminociclopropano de la fórmula I:

en el que:

R representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro o amino;n representa el valor 1 o 2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido,

alcarilo, alcarilo sustituido, y, con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

4. Un SNRI NE>5-HT como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como el único agente activo para uso en el tratamiento del síndrome de fibromialgia (FMS) y/o síntomas fisiológicos asociados con el mismo en un sujeto animal; o para uso en el tratamiento del dolor en un sujeto animal; o para uso en el tratamiento del síndrome de fatiga crónica (CFS) y/o síntomas fisiológicos asociados con el mismo, un sujeto animal.

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o SNRI NE>5-HT para el uso de la reivindicación 4, en el que el SNRI NE>5-HT es milnacipran.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 ó 5, o SNRI NE> 5-HT para el uso de la reivindicación 4 o 5, en el que el sujeto animal es humano.

7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 ó 6, o SNRI NE>5-HT para el uso de la reivindicación 4 o 5, en el que el compuesto se formula en una formulación de dosificación de liberación sostenida.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 5, o SNRI NE>5-HT para el uso de la reivindicación 4 o 5, en el que el SNRI NE>5-HT tiene propiedades antagonistas del receptor NMDA.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 5, o SNRI NE>5-HT para el uso de la reivindicación 4

o 5, en el que la cantidad de ingrediente activo administrado es de 25 mg a 400 mg por día.

10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 ó 5, o SNRI NE>5-HT para el uso de la reivindicación 4 o 5, en el que la cantidad de ingrediente activo administrado está entre 100 y 400 mg por día.

11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 ó 5, o SNRI NE>5-HT para el uso de la reivindicación 4 o 5, en el que la cantidad de ingrediente activo administrada es de 100 mg a 250 mg por día.