Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana.

Un compuesto de fórmula (I) y un isómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo:

en la que

------- representa un enlace sencillo o doble;

X es S o CR5;

Y es S o CR7;

en la que uno de X o Y es S;

R2, R5, R6 y R7 está cada uno de ellos seleccionado independientemente entre:

a) halo;

b) R8, -C(≥O)-R8, -C(≥O)-O-R8, -O-R8, -S-R8, SO-R8, -SO2-R8, -alquileno (C1-6)-R8, -alquileno (C1-6)-C(≥O)-R8, -alquileno (C1-6)-C-C(≥O)-R8, -alquileno (C1-6)-SO-R8 o -alquileno (C1-6)-SO2R8, -alquileno (C1-6)-O-R8 o -alquileno (C1-6)-S-R8; en los que R8 en cada caso está seleccionado independientemente entre H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), haloalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo y Het;

y

en los que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre:

i) halo, oxo, tioxo, alquenilo (C2-6), haloalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquilo (C3-7)-alquilo (C1-6)-, -OH, -Oalquilo (C1-6), -Ohaloalquilo (C1-6), -SH, -Salquilo (C1-6), -SOalquilo (C1-6), -SO2alquilo (C1-6), -NH2, -NHalquilo (C1-6) y -N(alquilo (C1-6))2;

ii) alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con -OH, -O-haloalquilo (C1-6) u -O-alquilo (C1-6); y

iii) arilo o Het, en los que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con halo o alquilo (C1-6).

Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana.

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones y procedimientos para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . En particular, la presente invención proporciona nuevos inhibidores de la replicación del VIH, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y procedimientos para el uso de estos compuestos en el tratamiento de la infección por VIH. Más específicamente, la presente invención proporciona nuevos inhibidores de la enzima integrasa del VIH, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y procedimientos para el uso de estos compuestos para reducir la replicación del

VIH y en el tratamiento de la infección por VIH.

Antecedentes de la invención El síndrome de inmuno deficiencia adquirida (SIDA) está causado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , particularmente por la cepa VIH-1. Las terapias aprobadas más recientemente para la infección por VIH se dirigen a las enzimas virales transcriptasa inversa y proteasa. Existe adicionalmente un fármaco aprobado dirigido a gp41

para inhibir la entrada viral y un fármaco aprobado dirigido a la enzima integrasa. Dentro de las clases de los inhibidores de la proteasa y de los inhibidores de la transcriptasa inversa, la resistencia del VIH a los fármacos existentes es un problema. Por lo tanto, es importante descubrir y desarrollar nuevos compuestos antiretrovirales.

El documento de Patente CA 2.626.956 desvela derivados policíclicos de carbamoilpirridona que tienen actividad inhibitoria de la integrasa del VIH. Son por lo tanto útiles para el tratamiento de infecciones por VIH.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una nueva serie de compuestos que tienen actividad inhibitoria frente a la replicación del VIH. Además, los compuestos representativos de la invención tienen actividad como inhibidores en un ensayo de replicación de VIH basado en células. Los compuestos de la presente invención tienen afinidad por la enzima integrasa del VIH. Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden usar para inhibir la actividad de la integrasa del VIH y se pueden usar para reducir la replicación del VIH. Se presentan objetivos adicionales de la presente invención para el experto en la materia a partir de la siguiente descripción y de los ejemplos.

Un aspecto de la invención proporciona un isómero, racemato, enantiómero o diastereómero de un compuesto de fórmula (I) :

en la que - ------- representa un enlace sencillo o doble; X es S o CR5; Y es S o CR7; en la que uno de X o Y es S;

R2 , R5 , R6 y R7 está cada uno de ellos seleccionado independientemente entre:

a) halo; b) R8, -C (=O) -R8, -C (=O) -O-R8, -O-R8, -S-R8, SO-R8, -SO2-R8, -alquileno (C1-6) -R8, -alquileno (C1-6) -C (=O) -R8 , -alquileno (C1-6) -C (=O) -O-R8, -alquileno (C1-6) -SO-R8 o -alquileno (C1-6) -SO2-R8, -alquileno (C1-6) -O-R8 o alquileno (C1-6) -S-R8; en los que R8 en cada ejemplo está seleccionado independientemente entre H, alquilo

(C1-6) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6) , haloalquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) , arilo y Het; y en los que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre:

i) halo, oxo, tioxo, alquenilo (C2-6) , haloalquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) , cicloalquilo (C3-7) -alquilo (C1-6) -,

OH, -Oalquilo (C1-6) , -Ohaloalquilo (C1-6) , -SH, -Salquilo (C1-6) , -SOalquilo (C1-6) , -SO2alquilo (C1-6) , -NH2, -NHalquilo (C1-6) y -N (alquilo (C1-6) ) 2; ii) alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con -OH, -O-haloalquilo (C1-6) , u -O-alquilo (C1-6) ; y iii) arilo o Het, en los que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con halo o alquilo (C1-6) ; y

c) -N (R9) R10, -C (=O) -N (R9) R10, -O-C (=O) -N (R9) R10, -SO2-N (R9) R10, -alquileno (C1-6) -N (R9) R10, -alquileno (C16) -C (=O) -N (R9) R10, -alquileno (C1-6) -O-C (=O) -N (R9) R10, o -alquileno (C1-6) -SO2-N (R9) R10 en los que R9 en cada ejemplo está seleccionado independientemente entre H, alquilo (C1-6) y cicloalquilo (C3-7) ; y

R10

en cada ejemplo está seleccionado independientemente entre R8, -alquileno (C1-6) -R8, -SO2-R8, C (=O) -R8, -C (=O) OR8 y -C (=O) N (R9) R8; en los que R8 y R9 son como se han definido anteriormente;

R3 es alquilo (C1-6) , haloalquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-7) -alquilo (C1-6) -, aril-alquilo (C1-6) -, Het-alquilo (C1-6) - o -W-R31, y el enlace c es un enlace sencillo; o R3 es alquilideno (C1-6) y el enlace c es un doble enlace; en el que W es O o S y R31 es alquilo (C1-6) , haloalquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-7) , arilo, cicloalquilo (C3-7) -alquilo (C1-6) -, aril-alquilo (C1-6) - o Het-alquilo (C1-6) -; en el que cada uno de los alquilideno (C1-6) , alquilo (C1-6) , haloalquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-7) -alquilo (C1-6) -, aril-alquilo (C1-8) -, Het-alquilo (C1-8) - y -W-R31 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre alquilo (C1-6) , halo, ciano, oxo y -Oalquilo (C1-6) ; R4 es arilo o Het, en el que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , haloalquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) , cicloalquilo (C3-7) -alquilo (C1-6) -, -OH, -Oalquilo (C1-6) , -SH, -Salquilo (C1-6) , -NH2, -NHalquilo (C1-6) y -N (alquilo (C1-6) ) 2; en los que el alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con hidroxi, -Oalquilo (C1-6) , ciano u oxo; y en el que Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático de 7 a 14 miembros que tiene dondequiera que sea posible de 1 a 5 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; en los que cada heteroátomo de N puede, independientemente y donde sea posible, existir en un estado oxidado de modo que esté unido además a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en los que cada heteroátomo de S puede, independientemente y donde sea posible, existir en un estado oxidado de modo que esté unido además a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2;

o una sal o el éster de metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 1, 1-dimetiletilo, butilo, metoximetilo, acetoximetilo, bencilo, fenoximetilo, o fenilo del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo, como un medicamento.

Otro aspecto más de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo; y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con una realización de este aspecto, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende adicionalmente al menos un agente antiviral distinto.

La invención también proporciona el uso de una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente en el presente documento para el tratamiento de una infección por VIH en un mamífero que tiene o con riesgo de tener la infección.

Un aspecto adicional de la invención involucra un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una infección por VIH en un mamífero que tiene o con riesgo de tener la infección, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) , una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo, o una composición del mismo como se ha descrito anteriormente en el presente documento.

Otro aspecto de la invención involucra un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una infección por VIH en un mamífero que tiene o con riesgo de tener la infección, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo, y al menos un agente antiviral distinto; o una composición de los mismos.

También dentro del ámbito de la presente invención está el uso de un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) y un isómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo:

en la que - ------ representa un enlace sencillo o doble; X es S o CR5; Y es S o CR7; en la que uno de X o Y es S; R2 , R5 , R6 y R7 está cada uno de ellos seleccionado independientemente entre:

a) halo; b) R8, -C (=O) -R8, -C (=O) -O-R8, -O-R8, -S-R8, SO-R8, -SO2-R8, -alquileno (C1-6) -R8, -alquileno (C1-6) -C (=O) -R8 , -alquileno (C1-6) -C-C (=O) -R8, -alquileno (C1-6) -SO-R8 o -alquileno (C1-6) -SO2R8, -alquileno (C1-6) -O-R8 o alquileno (C1-6) -S-R8; en los que R8 en cada caso está seleccionado independientemente entre H, alquilo (C16) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6) , haloalquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) , arilo y Het; y en los que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre:

i) halo, oxo, tioxo, alquenilo (C2-6) , haloalquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) , cicloalquilo (C3-7) -alquilo (C1-6) -, -OH, -Oalquilo (C1-6) , -Ohaloalquilo (C1-6) , -SH, -Salquilo (C1-6) , -SOalquilo (C1-6) , -SO2alquilo (C1-6) , -NH2, -NHalquilo (C1-6) y -N (alquilo (C1-6) ) 2; ii) alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con -OH, -O-haloalquilo (C1-6) u -O-alquilo (C1-6) ; y iii) arilo o Het, en los que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con halo o alquilo (C1-6) ; y

c) -N (R9) R10, -C (=O) -N (R9) R10, -O-C (=O) -N (R9) R10, -SO2-N (R9) R10, - alquileno (C1-6) -N (R9) R10, -alquileno (C16) -C (=O) -N (R9) R10, -alquileno (C1-6) -O-C (=O) -N (R9) R10, o -alquileno (C1-6) -SO2-N (R9) R10 en los que R9 en cada caso está seleccionado independientemente entre H, alquilo (C1-6) y cicloalquilo (C3-7) ; y R10 en cada caso está seleccionado independientemente entre R8, -alquileno (C1-6) -R8, -SO2-R8, -C (=O) -R8, C (=O) OR8 y -C (=O) N (R9) R8; en los que R8 y R9 son como se han definido anteriormente; R3 es alquilo (C1-6) , haloalquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-7) -alquilo (C1-6) -, arilalquilo (C1-6) -, Het-alquilo (C1-6) - o -W-R31, y el enlace c es un enlace sencillo; o R3 es alquilideno (C1-6) y el enlace c es un doble enlace; en el que W es O o S y R31 es alquilo (C1-6) , haloalquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-7) , arilo, cicloalquilo (C3-7) -alquilo (C1-6) -, aril-alquilo (C1-6) - o Het-alquilo (C1-6) -; en el que cada uno de los alquilideno (C1-6) , alquilo (C1-6) , haloalquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-7) -alquilo (C1-6) -, aril-alquilo (C1-6) -, Het-alquilo (C1-6) - y -W-R31 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre alquilo (C1-6) , halo, ciano, oxo y -Oalquilo (C1-6) ; R4 es arilo o Het, en el que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , haloalquilo (C16) , cicloalquilo (C3-7) , cicloalquilo (C3-7) -alquilo (C1-6) -, -OH, -Oalquilo (C1-6) , -SH, -Salquilo (C1-6) , -NH2, -NHalquilo (C1-6) y -N (alquilo (C1-6) ) 2; en los que el alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con hidroxi, -Oalquilo (C1-6) , ciano u oxo; y en el que Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático de 7 a 14 miembros que tiene dondequiera que sea posible de 1 a 5 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; en los que cada heteroátomo de N puede, independientemente y donde sea posible, existir en un estado oxidado de modo que esté unido además a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en los que cada heteroátomo de S puede, independientemente y donde sea posible, existir en un estado oxidado de modo que esté unido además a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; o una sal o el éster de metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 1, 1-dimetiletilo, butilo, metoximetilo, acetoximetilo, bencilo, fenoximetilo o fenilo del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (Ie) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son como se han definido en la reivindicación 1.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (Ih) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R2 , R3 , R4 , R2 y R7 son como se han definido en la reivindicación 1.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es alquilo (C1-6) u -Oalquilo (C1-6) .

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es -Oalquilo (C1-4) ; en el que el -Oalquilo (C1-4) está opcionalmente sustituido con

1 a 2 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre ciano, oxo y -Oalquilo (C1-6) ; y el enlace c es un enlace sencillo.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, CH2F, CF3 y -CH2CH2F.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es Het opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C1-6) y -Oalquilo (C1-6) ; en el que el Het es un heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno de ellos seleccionado independientemente entre N, O y S; o el Het es un heteropoliciclo de 9 o 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno de ellos seleccionado independientemente entre N, O y S.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es arilo o Het opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C1-6) , haloalquilo (C1-6) , NH2 y -Oalquilo (C1-6) ; en el que el arilo está seleccionado entre:

y en el que el Het está seleccionado entre:

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es H o alquilo (C1-4) .

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es H o alquilo (C1-4) .

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 8 o 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7 es H o alquilo (C1-4) .

12. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un medicamento.

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 que comprende adicionalmente al menos un agente antiviral distinto.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el al menos un agente antiviral distinto está seleccionado entre al menos un ENRT, NRTI, inhibidor de la proteasa, inhibidor de la entrada, inhibidor de la integrasa, inhibidor de TAT, inhibidor de la maduración y agentes de inmunomodulación.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el al menos un agente distinto está seleccionado entre zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, emtricitabina, succinato de abacavir, elvucitabina, adefovir dipivoxilo, lobucavir, lodenosina y tenofovir, tenofovir disoproxilo y tenofovir disoproxilo fumarato, lamivudina y zidovudina, abacavir, lamivudina y zidovudina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina, abacavir y lamivudina, nevirapina, delaviradina, efavirenz, etravirina y rilpivirina, ritonavir, tipranavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, fosamprenavir, atazanavir, lopinavir, darunavir, lasinavir y brecanavir, antagonistas de CCR5 tales como maraviroc, vicriviroc, INCB9471 y TAK-652, antagonistas de CXCR4 tales como AMD-11070, inhibidores de la fusión tales como enfuvirtida (T-20) , TR1-1144 y TR1-999, BMS-488043, raltegravir, BMS-707035, elvitegravir, berivimat, levamisol, hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12 y pentafusida.

17. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar una infección por VIH en un mamífero que tiene o está en riesgo de tener la infección.