Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi.

Un compuesto de la fórmula (II):**Fórmula**

en la que:

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:

-Z-Ar,

-Z-Ar'-

Y-R4,-Z-Ar'-X-Y-R4,

-Z-Ar'-R5 y

-Z-Ar'-X-R5;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno, en el que elalquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente interrumpidos con -O-;

Ar se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, pudiendo estar ambos sin sustituir o sustituidoscon uno más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo,alcoxi, metilendioxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, ciano, carboxi,formilo, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo,heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino y dialquilamino;

Ar' se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno, pudiendo estar ambos sin sustituir osustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste enalquilo, alquenilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, ciano, carboxi,formilo, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo,heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino y dialquilamino.

Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi.

Antecedentes En los últimos años se ha realizado un importante esfuerzo para encontrar compuestos que modulen el sistema inmunitario. Como ejemplos de dichos compuestos, que han demostrado actividad inductora e inmunomoduladora de citocinas, que los hace útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos, incluyen determinados compuestos de 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina, 1H-imidazo[4, 5-c]piridin-4-amina, tetrahidroquinolin-4-amina, naftiridín-4-amina y tetrahidronaftiridín-4-amina, así como determinados compuestos análogos de tiazolo y oxazolo.

El documento WO 2005/032484 describe compuestos de imidazoquinolina sustituidos con alcoxi como inmunomoduladores para inducir o inhibir la biosíntesis de citocinas en animales. El documento WO 2004/058759 describe compuestos de imidazoquinolina como inmunomoduladores para inducir la biosíntesis de citocinas en animales. El documento WO 00/76519 describe compuestos de imidazoquinolina sustituidos con sulfonamida y sulfamida como inmunomoduladores para inducir la biosíntesis de citocinas en animales. El documento WO 02/46193 describe compuestos de imidazoquinolina sustituidos con éter heterocíclico como inmunomoduladores para inducir la biosíntesis de citocinas en animales. El documento WO 03/050121 describe compuestos de imidazoquinolina sustituidos con tioéter como inmunomoduladores para inducir la biosíntesis de citocinas en animales. El documento US 4.698.348 describe compuestos de 1H-imidazo[4, 5-c]quinolina como broncodilatadores.

Pero a pesar de los importantes avances en el esfuerzo para encontrar compuestos inmunomoduladores aún existe una necesidad crítica, científica y médica, de compuestos adicionales que tengan una capacidad de modular aspectos de la respuesta inmunitaria, a través de la inducción o inhibición de la biosíntesis de citocinas u otros mecanismos.

Resumen Ahora se ha descubierto una nueva clase de compuestos útiles para modular la biosíntesis de citocina. En un aspecto, la presente invención proporciona dichos compuestos, que tienen la siguiente Fórmula II;

en la que:

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:

- Z-Ar, -Z-Ar ’-Y-R4, -Z-Ar ’-X-Y-R4,

-Z-Ar ’-R5 y -Z-Ar ’-X-R5;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno, en el que el alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente interrumpidos con -O-;

Ar se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, pudiendo estar ambos sin sustituir o sustituidos con uno más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxi, metilendioxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino y dialquilamino;

Ar' se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno, pudiendo estar ambos sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino y dialquilamino;

R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;

n es 0 o 1;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:

- R4, -X-R4, -X-Y-R4, -X-Y-X-Y-R4 y -X-R5;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:

- R4, -X-R4, -X-Y-R4 y -X-R5;

cada X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos por arileno, heteroarileno o heterociclileno, o por uno o más grupos -O-;

cada Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:

- S (O) 0-2-, -S (O) 2-N (R8) -, -C (R6) -, -C (R6) -O-, -O-C (R6) -, -O-C (O) -O-, -N (R8) -Q-, -C (R6) -N (R8) -, -O-C (R6) -N (R8) --C (R6) -N (OR9) -,

y

cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi,

heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:

y

cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en =O y =S;

cada R7 es independientemente alquileno C2-7;

cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo y arilalquilenilo;

cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

cada R10 es independientemente alquileno C3-8;

cada A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-O-, -C (O) -, -S (O) 0-2-, -CH2- y -N (R4) -;

cada Q se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, -C (R6) -, -C (R6) -C (R6) -, -S (O) 2-, -C (R6) -N (R8) -W-, -S (O) 2-N (R8) -, -C (R6) -O- y -C (R6) -N (OR9) -;

cada V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -C (R6) -, -O-C (R6) -, -N (R8) -C (R6) - y -S (O) 2-;

cada W se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, -C (O) - y -S (O) 2-;

a y b son independientemente números enteros de 1 a 6, con la condición de que a + b sea ≤ 7; y -O-R3 esté en la posición 7 u 8;

o una sal farmacéuticamente aceptable del los mismos.

Los compuestos y/o las sales de Fórmula II son útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria (IRM) debido a su capacidad para modular la biosíntesis de citocinas (por ejemplo inducir o inhibir la biosíntesis o producción de una o más citocinas) y de otra manera modular la respuesta inmunitaria cuando se administran a animales. Esto hace que los compuestos o sales sean útiles en el tratamiento de una diversidad de afecciones, tales como enfermedades virales y neoplásicas que son sensibles a dichos cambios en la respuesta inmunitaria.

Se desvelan composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de un compuesto o una sal de la invención y métodos de modulación (por ejemplo, inducción o inhibición) de la biosíntesis de citocinas en un animal, y de tratamiento de una enfermedad viral y una enfermedad neoplásica en un animal, mediante la administración al mismo de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de Fórmula II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para la síntesis de compuestos de Fórmula II y compuestos intermedios útiles en la síntesis de estos compuestos. También se ha encontrado que algunos de estos compuestos intermedios, por ejemplo, los compuestos de Fórmula VII descritos más adelante, son útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria como se ha descrito anteriormente. Por consiguiente, se describen composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de uno o más de estos compuestos y/o sus sales y métodos de inducción de la biosíntesis de citocinas en un animal, y de tratamiento de una enfermedad viral y una enfermedad neoplásica en un animal, mediante la administración al animal de una cantidad eficaz de uno o más de esos compuestos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En la presente memoria, los términos “un”, "uno”, “una”, “el”, “la”, “ al menos uno (a) ” y “uno (a) o más” se usan de manera indistinta.

Descripción... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (II) :

en la que:

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:

- Z-Ar, -Z-Ar ’-Y-R4, -Z-Ar ’-X-Y-R4, -Z-Ar ’-R5 y -Z-Ar ’-X-R5;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno, en el que el alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente interrumpidos con -O-;

Ar se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, pudiendo estar ambos sin sustituir o sustituidos con uno más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxi, metilendioxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino y dialquilamino;

Ar' se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno, pudiendo estar ambos sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino y dialquilamino;

R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;

n es 0 o 1;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:

- R4, -X-R4, -X-Y-R4, -X-Y-X-Y-R4 y -X-R5;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:

- R4, -X-R4, -X-Y-R4 y -X-R5;

cada X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos por arileno, heteroarileno o heterociclileno, o por uno o más grupos -O-;

cada Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:

- S (O) 0-2-, -S (O) 2-N (R8) -, -C (R6) -,

-C (R6) -O-, -O-C (R6) -, -O-C (O) -O-, -N (R8) -Q-, -C (R6) -N (R8) -, -O-C (R6) -N (R8) -, -C (R6) -N (OR9) -,

y

cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:

y

cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en =O y =S;

cada R7 es independientemente alquileno C2-7;

cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo y

arilalquilenilo; 25 cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

cada R10 es independientemente alquileno C3-8;

cada A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-O-, -C (O) -, -S (O) 0-2-, -CH2-y -N (R4) -;

cada Q se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, -C (R6) -, -C (R6) -C (R6) -,

-S (O) 2-, -C (R6) -N (R8) -W-, -S (O) 2-N (R8) -, -C (R6) -O- y -C (R6) -N (OR9) -;

cada V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -C (R6) -, -O-C (R6) -, -N (R8) -C (R6) - y -S (O) 2-;

cada W se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, -C (O) - y -S (O) 2-;

a y b son independientemente números enteros de 1 a 6, con la condición de que a + b sea ≤ 7; y -O-R3 esté en la posición 7 u 8;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -Z-Ar, -Z-Ar ’-X-Y-R4 y -Z-Ar ’-Y-R4.

3. El compuesto o la sal de la reivindicación 2, en el que X es alquileno C1-2; Y es -NH-S (O) 2-, -S (O) 2-, -C (O) -o -C (O) O-; y R4 es alquilo C1-4 o fenilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (III) :

en la que:

R3-1 es -Z-Ar;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno, en el que el alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente interrumpidos con -O-;

Ar se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, pudiendo estar ambos sin sustituir o pudiendo estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxi, metilendioxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino, y dialquilamino; -O-R3-1 está en la posición 7 o 8; y R, R1, R2 y n son como se definen en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto o la sal de la reivindicación 4, en el que Ar es fenilo o heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, halógeno, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi y tienilo.

6. El compuesto o la sal de la reivindicación 5, en el que el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en benzotiazolilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo oxadiazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirrolilo, tiazolilo y tienilo.

7. El compuesto o la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Z es un enlace, alquileno o alquileno interrumpido con -O-.

8. El compuesto o la sal de la reivindicación 7, en el que Z es alquileno C1-3.

9. El compuesto o la sal de la reivindicación 7, en el que Z es un enlace.

10. El compuesto o la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquilsulfonilalquilenilo, heterociclilalquilenilo, en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, -X-Y-R4 y -X-R5; en el que X es alquileno, Y es -N (R8) -C (O) -, -N (R8) -S (O) 2-, -N (R8) -C (R6) -N (R8) - o;

;

R4 es alquilo, arilo, arilalquilenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno o dialquilamino; y R5 es 11. El compuesto o la sal de la reivindicación 10, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metilpropilo, propilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 4-[ (metilsulfonil) amino]butilo, 2-metil-2-[ (metilsulfonil) amino]propilo, 2-